Общие сведения

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности в Соединенных Штатах (U.S). Американская кардиологическая ассоциация (AHA) предложила новый показатель сердечно-сосудистого здоровья (CVH) LE8, который включает диету, физическую активность, воздействие никотина, состояние сна, индекс массы тела (ИМТ), уровни липидов в крови, уровень глюкозы в крови и кровяное давление.

Оптимальные уровни этих факторов снижают риск сердечно-сосудистых и других заболеваний. Однако идеальные уровни CVH среди американцев низкие. Метилирование ДНК, на которое влияют генетика и образ жизни, связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять молекулярные механизмы, с помощью которых метилирование ДНК влияет на ССЗ, и разработать стратегии целенаправленной профилактики и вмешательства.

Об исследовании

Были проанализированы данные потомства участников Framingham Heart Study (FHS) и когорт третьего поколения. Из 6432 участников на исходном этапе у 5682 были полные данные LE8, у 4130 — данные по эпигенетической возрастной шкале и у 3693 — и то, и другое.

Исследование получило одобрение Институциональных наблюдательных советов Медицинского центра Бостонского университета и Университета Тафтса при письменном информированном согласии участников.

Баллы LE8 рассчитывались с использованием рациона питания, индексов физической активности, часов сна, ИМТ, артериального давления, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы натощак в соответствии с рекомендациями AHA. Показатели по курению соответствовали рекомендациям AHA с корректировками для тех, кто недавно бросил курить.

Профили метилирования ДНК были измерены с помощью чипа Infinium HumanMethylation450 BeadChip, в результате чего было оценено приблизительно 450 000 цитозин-фосфат-гуаниновых сайтов (CPG).

Четыре эпигенетических возрастных балла на основе метилирования ДНК, DunedinPACE, фенотипический возраст (PhenoAge), длина теломер на основе метилирования ДНК

Были рассчитаны DNAmTL и GrimAge. Полигенные баллы (PGS) для фенотипа и GrimAge были получены с использованием байесовской регрессии и информации о генотипе.

Первичные клинические исходы включали случаи ССЗ, смертность от ССЗ, обусловленную конкретными причинами, и смертность от всех причин, отслеживаемые в течение среднего периода наблюдения 14 лет для потомства и 11 лет для участников третьего поколения.

Линейные смешанные модели изучали связи между показателями LE8 и метилирования ДНК, в то время как смешанные модели пропорционального риска оценивали риски клинических исходов. Анализ посредничества и взаимодействия исследовал роль метилирования ДНК и генетического фона во взаимосвязи между LE8 и клиническими исходами.

Результаты исследования

Средний балл LE8 среди участников FHS составил 68,7, с диапазоном от 20,6 до 100 и медианой 68,8. У женщин и более молодых участников, как правило, были более высокие баллы LE8.

Компонент ИМТ показал наибольшую корреляцию с оценкой LE8 (r=0,59 по Пирсону), за которым следуют артериальное давление (r=0,55), уровень глюкозы в крови (r=0,52), диета (r=0,50), липиды в крови (r =0,46), физическая активность (r =0,40), курение (r = 0,38) и сон (r =0,26).

Четыре эпигенетических возрастных показателя были умеренно коррелированы, с попарными значениями r Пирсона в диапазоне от 0,28 до 0,68.

После корректировки на различные факторы более высокий балл LE8 был связан с более низкими остатками для DunedinPACE, GrimAge и PhenoAge и более высокими остатками для DNAmTL. Увеличение балла LE8 на 1 SD (13 баллов) соответствовало снижению на 0,39 SD DunedinPACE, на 0,42 SD — GrimAge, на 0,15 SD — PhenoAge и на 0,10 SD -DNAmTL.

Более высокие показатели LE8 были связаны с более низким риском возникновения ССЗ, смертности от ССЗ, обусловленной конкретными причинами, и смертности от всех причин. Каждое увеличение показателя LE8 на 1 SD приводило к снижению риска возникновения ССЗ на 35%, снижению риска смертности, связанной с ССЗ, на 36% и снижению риска смертности от всех причин на 29%.

Между показателями LE8 и этими исходами существовала зависимость «доза-эффект». Факторы здоровья в LE8 имели более сильную связь с возникновением ССЗ и смертностью от ССЗ, в то время как поведение в отношении здоровья было более тесно связано со смертностью от всех причин.

Более высокие показатели DunedinPACE, GrimAge и PhenoAge и более низкие показатели DNAmTL были связаны с повышенным риском возникновения ССЗ, смертности от всех причин и смертности, связанной с ССЗ.

Анализ медиации показал, что почти все эпигенетические возрастные показатели значительно опосредовали связи между показателями LE8 и клиническими исходами, при этом баллы DunedinPACE и GrimAge демонстрируют самые высокие показатели медиации.

Стратифицированный анализ с помощью PGS показал значительную взаимосвязь между показателями LE8 и PGS GrimAge и PhenoAge, с более сильными ассоциациями у участников с более высокими значениями PGS. Анализ медиации в стратифицированных группах показал значительный эффект для групп с более высоким уровнем PGS, особенно для GrimAge, но не для групп с более низким уровнем PGS.

Выводы

Подводя итог, можно сказать, что этот анализ у взрослых среднего и пожилого возраста выявил сильную обратную зависимость между CVH, измеряемую по шкале LE8, и частотой ССЗ, смертностью, обусловленной ССЗ, и смертностью от всех причин.

Исследование предполагает, что благоприятная CVH может снизить риск ССЗ и смертности за счет эпигенетических эффектов. Преимущество оптимальной CVH в снижении эпигенетической нагрузки более очевидно у тех, кто генетически предрасположен к более старому эпигенетическому возрасту.

Улучшение CVH, по-видимому, является многообещающей стратегией для отсрочки начала ССЗ и содействия здоровому старению. Полученные данные подчеркивают важность повышения CVH среди населения в целом, особенно для тех, кто генетически предрасположен к более высокому эпигенетическому возрасту.