В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи изучали влияние нарушений микрофлоры кишечника отца на здоровье потомства у мышей. Они обнаружили, что дисбиоз микробиоты кишечника отца влияет на функцию плаценты, увеличивая вероятность ограничения роста, низкого веса при рождении и преждевременной смертности у потомства. Кроме того, они обнаружили, что передача риска заболевания происходила по зародышевой линии и может быть предотвращена путем восстановления микробиоты отца до зачатия.

Предыстория

Сперматозоиды передают как генетическую, так и эпигенетическую информацию следующему поколению, причем на последнее влияет среда, предшествующая зачатию. Хотя степень и механизмы эпигенетических эффектов отца у млекопитающих до конца не изучены, микробиота кишечника играет решающую роль в интеграции сигналов окружающей среды в реакции хозяина. Факторы окружающей среды, такие как диета и лекарства, формируют состав кишечной микробиоты, и показано, что дисбаланс в ней (дисбактериоз) вызывает физиологические реакции во всех тканях. Однако влияние дисбактериоза на зародышевую линию остается в значительной степени неисследованным, что подчеркивает пробел в нашем понимании взаимодействия между факторами окружающей среды, микробиотой и наследуемыми признаками. Таким образом, в настоящем исследовании исследователи изучили влияние индуцированного дисбаланса микробного разнообразия кишечника отца на показатели здоровья потомства.

Об исследовании

В ходе исследования мышей-самцов лечили нерассасывающимися антибиотиками (nABX), альтернативной комбинацией антибиотиков (avaABX) или осмотическими слабительными (полиэтиленгликоль — ПЭГ) в течение шести недель, чтобы вызвать дисбиоз микробиоты. Затем их скрещивали с необработанными самками, и оценивали фенотипы потомства F1 и анализировали их. Серьезное ограничение роста (SGR) определяли количественно на основе Z-показателей массы тела, а SGR-потомство анализировали с помощью транскрипционного профилирования. Семенники отцов, страдающих дисбиотией, были проанализированы на размер, количество сперматозоидов, гистологические изменения и уровень лептина. Метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и профилирование малой рибонуклеиновой кислоты (сРНК) были проведены на сперматозоидах.

Кроме того, транскриптомный анализ был проведен на эмбрионах и плацентах в возрасте E13.5 (середина беременности) и E18.5 от спаривания с самцами, получавшими nABX. Оценивали структуру плаценты и маркеры плацентарной недостаточности. Потенциал выздоровления отца от дисбактериоза кишечника для сохранения фенотипических эффектов F1 изучали с помощью отмены nABX на восемь недель и дальнейшего анализа.

Результаты и обсуждение

Согласно исследованию, потомство (мужчина или женщина, n = 181), произведенное на свет отцами, получавшими nABX, показало значительно более низкую массу тела новорожденных при рождении по сравнению с потомством от контрольных отцов (n = 172). Средняя масса тела потомства F1 от самцов, получавших nABX, оставалась значительно ниже на протяжении всего послеродового развития. Кроме того, у них были более высокие шансы SGR и повышенные показатели послеродовой смертности, особенно среди пациентов с SGR. Потомство SGR от независимых самцов, получавших nABX, показало стабильные профили транскрипции, отличные от потомства контрольных производителей. Анализ выявил обогащение генов, связанных с метаболическими процессами, в частности липидным обменом, что подтверждает влияние дисбактериоза отца из поколения в поколение на рост потомства, метаболизм и выживаемость. Кроме того, введение avaABX или PEG отцом также показало повышенный риск снижения массы тела, SGR и преждевременной смертности потомства. Эти результаты указывают на прямую связь между индуцированным дисбактериозом у отца и последствиями для здоровья потомства. Интересно, что было обнаружено, что эти эффекты меняются на противоположные при восстановлении микробиома у отца. Было обнаружено, что фенотипы F1 в основном возникают из отцовских гамет и связанных с ними молекул, без существенной передачи измененной микробиоты матери или потомству.

У самцов с дисбиотией были меньшие яички, сниженное количество сперматозоидов, структурные аномалии, сниженный уровень лептина и измененные метаболиты в яичках и паттерны экспрессии генов. У мышей с дефицитом лептина наблюдались аналогичные аномалии яичек и измененная экспрессия генов передавалась потомству. В сперме самцов с дисбиотиком были обнаружены изменения в составе sRNA. Результаты показывают, что индуцированный дисбиоз микробиома приводит к системному нарушению регуляции лептина. Кроме того, изменение уровня лептина у отца до зачатия влияет на паттерны экспрессии генов потомства, подчеркивая роль лептина в «оси кишечник-зародышевая линия» и его влияние на переход из поколения в поколение.

При транскриптомном анализе у эмбрионов не было DEG на уровне E13.5, но в плацентарных транскриптомах было 538 DEG, включая пониженную регуляцию факторов, имеющих решающее значение для развития плаценты. При E18.5 транскриптомы плаценты продолжали различаться в зависимости от состояния микробиома отца, при этом 348 DEG были связаны с метаболизмом стероидов и гликолизом. Плаценты от отцов, страдающих дисбиотией, имели пониженную массу и структурные аномалии, напоминающие нарушения при плацентарной недостаточности, такие как преэклампсия. Ключевые маркеры преэклампсии, такие как фактор роста плаценты (PLGF) и соотношение растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt) / PLGF, были нарушены в плацентах потомства, полученного от отцов-дисбиотиков.

Заключение

В заключение, исследование предполагает, что нарушения в микробиоте кишечника будущих отцов могут приводить к значительным репродуктивным реакциям и влиять на риск заболеваний потомства через функцию плаценты. Это подразумевает существование регулирующей оси кишечник-зародышевая линия, через которую факторы окружающей среды, такие как антибиотики или диета, могут влиять на мужские зародышевые клетки и впоследствии на потомство. Обратимость этих эффектов за счет восстановления микробиоты кишечника отца до зачатия открывает потенциальные возможности для исправления ситуации, особенно с учетом образа жизни и практики применения антибиотиков, которые в настоящее время формируют микробные сообщества человека. В целом, хотя лежащие в основе механизмы нуждаются в дальнейшем изучении, полученные данные подчеркивают роль факторов окружающей среды в модуляции сложных биологических систем и восприимчивости к болезням между поколениями.