В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Genetics, исследователи изучили дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) почти 800 000 женщин, чтобы изучить сложности с выбором времени наступления половой зрелости. Они идентифицировали сигналы, связанные со временем наступления менархе, и исследовали их влияние на наступление половой зрелости.
Общие сведения
Возраст наступления менархе (AAM) является важным показателем сроков полового созревания у женщин, влияющим на репродуктивную зрелость в связи с проблемами со здоровьем, такими как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, злокачественные новообразования, связанные с гормонами, и ожирение. AAM полигенен, в европейских популяциях идентифицировано 400 генетических локусов. Это имеет высокую генетическую связь со сроками полового созревания и ожирением среди мужчин, поскольку рецептор меланокортина-3 (MC3R) является основным гипоталамическим сенсором, который связывает состояние питания со сроками полового созревания.
Об исследовании
В настоящем исследовании исследователи изучили генетические переменные, влияющие на возраст женщин при менархе, и потенциальные связи между репродуктивными сроками и показателями здоровья в дальнейшей жизни.
Чтобы обнаружить независимые маркеры ААМ, исследователи проанализировали расширенное общегеномное ассоциативное исследование (GWAS) 799 845 женщин, среди которых 166 890 были выходцами из Восточной Азии. Они также провели обширное исследование необычных изменений сроков полового созревания среди 222 283 женщин, используя данные секвенирования экзома.
Исследователи провели метааналитическое исследование GWAS возраста наступления менархе среди 799 845 женщин, используя данные из пяти слоев: групп консорциума по репрогену (n = 38), Биобанка Соединенного Королевства, Консорциума Ассоциации рака яичников (OCAC), Консорциума Ассоциации рака молочной железы (BCAC), 23andMe и трех биобанков лиц из Восточной Азии.
Биобанками были Корейское исследование генома и эпидемиологии (KoGES), китайский биобанк Кадури (CKB) и Биобанк Японии (BBJ). Они также косвенно подтвердили сигналы AAM, оценив возраст нарушения голоса (AVB) у мужчин из британского Biobank research и 23andMe.
Исследователи провели исследование ассоциаций в масштабах всего экзома на 222 283 женщинах европейского происхождения из Биобанка Великобритании. Они исследовали необычные вариации генов, включая варианты с высокой степенью достоверности усечения белка (HC PTV) и вредные варианты с комбинированным истощением, зависящим от аннотации (CADD), равным ≥25 баллов. Они также исследовали редкие варианты взаимосвязи с AAM или VB для ANOS1, CHD7, FGF8 и WDR11, все клинически оцененные как гипогонадотропный гипогонадизм. Они использовали lassosum и данные метаанализа европейских когорт происхождения для расчета полигенного балла AAM (PGS).
Исследователи сопоставили сигналы AAM с фенотипическими прогнозами у 3140 детей женского пола из исследования Avon Longitudinal Research on Parents and Children (ALSPAC), создав структуру, известную как «GWAS для генов» (G2G). В норвежском когортном исследовании матери, отца и ребенка (MoBa) было сгруппировано 1080 сигналов AAM на основе их взаимосвязи с массой тела от рождения до восьмилетнего возраста. Они также исследовали биологические пути, основанные на ранних траекториях набора веса и динамике экспрессии генов, ассоциированных с AAM, в нейронах GnRH.
Результаты
В ходе исследования было обнаружено 1080 различных сигналов аминокислот надпочечников (AAM), значимых на уровне генома, что составляет 11,0% вариации признака в независимом наборе данных выборки. У женщин с наименьшим и наибольшим 1,0% полигенным риском шансы на преждевременное и отсроченное половое созревание увеличились в 14 и 11 раз соответственно. Более редкие аллели имели продолжительность эффекта 3,50 месяца, тогда как более частые вариации имели продолжительность эффекта пять дней.
Исследователи заметили увеличение значений χ2 для их связи с возрастом наступления менархе в 1,2 раза (медиана) в объединенном исследовании родословной по сравнению с данными, полученными только у европейцев. Это открытие сопоставимо с увеличением количества образцов из Восточной Азии (21%). Среди 1080 сигналов о возрасте наступления менархе 84% (n = 909) выявили направленную взаимосвязь с возрастом, когда голос прерывается, в Биобанке Соединенного Королевства, тогда как 79% (n = 852) присутствовали в 23andMe. Анализ объединенного набора данных, включающего 205 354 человека, показал, что 83% (n = 893) сигналов продемонстрировали направленно соответствующие эффекты.
Несколько генов среди 200 000 женщин включали необычные вариации потери функции, включая мутации в белке 483 цинкового пальца (ZNF483), которые нейтрализовали полигенные эффекты риска. Карты вариантов генов и секвенирование нейрональной рибонуклеиновой кислоты (РНК) мышиного гонадотропин-рилизинг-гормона идентифицировали 665 генов, таких как рецептор 83, связанный с G-белком (GPR83), неопознанный рецептор, который усиливает передачу сигналов MC3R, важнейший датчик питания. Общие сигналы и сроки наступления менопаузы в генах, связанных с реакцией на повреждение ДНК, указывают на то, что резервы яичников могут передаваться централизованно для инициирования полового созревания.
Датское исследование доноров крови (DBDS) обнаружило, что вариабельность AAM увеличилась в четыре раза — с 5,60% до 11,0% для 969 доступных сигналов. На уровне экзома было выявлено шесть генов, достоверно связанных с возрастом наступления менархе, включая два гена, ранее вовлеченных в необычные моногенные нарушения полового созревания: рецептор тахикинина 3 (TACR3) при нормосомическом гипогонадотропном гипогонадизме идиопатического типа (IHH) и белок макорина 3 безымянного пальца (MKRN3) при семейном преждевременном половом созревании центрального типа.
Сигналы AAM с данными ALSPAC объясняют более высокую дисперсию AAM, чем индекс массы тела (ИМТ) в детстве, ИМТ родителей или AAM матери. Они были столь же хороши в прогнозировании экстремумов AAM, как и мультифенотипический предиктор, а модель сочетания генотипа и фенотипа хорошо зарекомендовала себя как для ранней, так и для поздней AAM.
Заключение
В ходе исследования были выявлены возрастные сигналы во время менархе, на долю которых приходится 11% вариаций признака. Полигенный риск влияет на сроки полового созревания, при этом верхний и нижний 1% риска указывают на более высокие показатели отсроченного и преждевременного полового созревания. Редкие генетические мутации, приводящие к потере функции в ZNF483, влияют на полигенный риск и сроки наступления менархе.
Исследование показывает возможные генетические связи между репродуктивными сроками и последствиями для здоровья в дальнейшей жизни, подчеркивая важность понимания генетического воздействия на пубертатное развитие. Расширенный сигнал GWAS с несколькими предками удваивает вариации, объясненные AAM.
