На протяжении веков врачи использовали свои руки в качестве важнейших диагностических инструментов — исследуя суставы и пальпируя живот для оценки состояния здоровья пациента. Часто рак проявляется в виде опухоли или необычной жесткости в обычно упругой ткани или органе.

Совсем недавно связь между жесткостью и раком была задокументирована в ходе биофизических исследований и клинических испытаний, особенно при раке печени и молочной железы. Например, скованность является основным признаком цирроза печени, который может прогрессировать до рака печени.

Теперь исследователи из Стэнфордского университета показали, что другая биофизическая характеристика, известная как вязкоупругость -; подумайте о том, как растягивание шарика замазки или комочка теста для хлеба сначала вызывает сопротивление, а затем высвобождение -; еще более тесно коррелирует с раком печени, чем жесткость, особенно у людей с сахарным диабетом 2 типа.

Это различие важно, потому что у людей с сахарным диабетом 2 типа вероятность развития рака печени в два-три раза выше, чем у людей без диабета, который часто возникает при отсутствии цирроза. Заболеваемость раком печени растет отчасти потому, что распространенность диабета растет во всем мире, особенно в маргинализированных сообществах, где выбор здоровой пищи и возможностей для регулярных физических упражнений невелики.

Впервые ставится под сомнение догма о жесткости матрикса как первичном предикторе рака печени. Текущие рекомендации рекомендуют рутинный скрининг рака печени только для людей с циррозом. В результате многие люди с сахарным диабетом 2 типа вообще не проходят скрининг. Эти новые результаты имеют серьезные последствия не только для рака печени, но и для других видов рака, фактором риска которых является диабет, включая рак молочной железы «.

Натали Торок, доктор медицинских наук, профессор гастроэнтерологии и гепатологии

Торок является старшим автором исследования, которое было опубликовано онлайн 31 января в Nature. Постдокторант Вейго Фан, доктор философии, является ведущим автором.

Торок и ее коллеги сотрудничали с исследователями из лаборатории адъюнкт-профессора машиностроения Овиджита Чаудхури, доктора философии, для изучения роли вязкоупругости при раке печени в образцах пациентов, моделях животных и клетках, выращенных в лаборатории в желеобразном тканевом каркасе, называемом гидрогелем.

«Это исследование является первым, посвященным роли вязкоупругости в развитии рака, с данными, которые охватывают диапазон от моделей людей и мышей до исследований 3D-культуры in vitro и компьютерного моделирования», — сказал Чаудхури. «Это окончательно устанавливает роль вязкоупругости в прогрессировании рака печени».

Исследование было поддержано программой трансляционных исследований SPARK Стэнфордской медицины и ее Акселератором инновационных лекарственных средств — дополнительными программами, призванными упростить путь от перспективных научных лабораторных открытий к клиническим применениям, приносящим пользу пациентам.

Тест на жесткость

Жесткость печени измеряется неинвазивно с помощью методов визуализации, называемых переходной эластографией или МР-эластографией, с использованием вибрирующей прокладки, помещаемой на брюшную полость. Вибрации передаются от визуализирующего зонда к органу; волна вибрации, проходящая через жесткую среду, отличается от волны, проходящей через что-то более податливое. У людей с жесткостью печени, превышающей определенный порог, диагностируется цирроз печени; текущие рекомендации рекомендуют каждые шесть месяцев проходить обследование на рак печени с помощью УЗИ брюшной полости и анализов крови.

Такие показатели, как жесткость, зависят от того, что называется внеклеточным матриксом — пространства между клетками органа и вокруг них, которое битком набито белками, сахарами и минералами.

«Наши органы — это не просто скопления клеток», — сказал Чаудхури. «Клетки существуют в каркасе, называемом внеклеточным матриксом, который обеспечивает им физическую поддержку, но также влияет на их созревание, специализацию и функционирование».

Подобно учителю начальной школы, матрикс обеспечивает физическую основу, которая поддерживает и организует клетки, смягчая и направляя их для гармоничного создания функциональной ткани. Когда матрикс разрушается, любые раковые или предраковые клетки с большей готовностью теряют свой путь, распространяясь туда, куда им не следует, бесконтрольно делясь или превращаясь в другие, более опасные версии самих себя.

Улюдей с сахарным диабетом повышен уровень так называемых конечных продуктов расширенного гликирования, или AGE. Возрастные изменения возникают, когда уровень сахара в крови плохо контролируется и повышенные уровни молекул сахара, известных как глюкоза, начинают накапливаться в близлежащих белках, включая коллаген — ключевой структурный компонент внеклеточного матрикса. (AGE также присутствует в продуктах, богатых белком или жиром, или в продуктах, приготовленных на сильном огне, таких как жарка).

Исследователи обнаружили, что образцы печени людей с сахарным диабетом 2 типа имели более высокий возраст и были более вязкоупругими, но не более жесткими, чем образцы печени людей без сахарного диабета 2 типа. Более тщательный анализ на лабораторных мышах показал, что у животных, которых кормили рационом с высоким возрастом, коллагеновые волокна во внеклеточном матриксе печени были короче и менее взаимосвязаны, чем у животных, которых кормили стандартным кормом.

Затем исследователи изучили, как ведут себя клетки при выращивании в лаборатории в трехмерном геле, имитирующем структуру матрикса печени. Работа с клетками вне организма позволила оценить влияние различных изменений на их рост и поведение.

«В наших разработанных гидрогелях мы можем настраивать одно биофизическое свойство, такое как вязкоупругость или жесткость, одновременно, чтобы понять, как каждое свойство влияет на клетки», — сказал Чаудхури. «Мы увидели, что одного изменения вязкоупругости достаточно, чтобы вызвать более инвазивное поведение клеток».

В частности, исследователи отметили, что более вязкоупругий матрикс способствует изменению формы клеток печени и позволяет формировать инвазивные выступы на их мембранах, которые помогают им преодолевать естественные барьеры, предназначенные для удержания клеток на их законных местах.

Смена парадигмы

Наконец, Торок и ее коллеги пошли еще дальше, проанализировав серию клеточных сигналов, которые способствуют прогрессированию рака печени в условиях вязкоупругости, которая включает связанный с раком белок под названием YAP.

«Впервые было доказано, что изменения в структуре коллагена способствуют вязкоупругости и прогрессированию рака печени независимо от жесткости», — сказал Торок. «Это полное изменение парадигмы, которое может объяснить более высокий риск рака печени у людей с сахарным диабетом 2 типа и может помочь отбирать людей, которым следует регулярно проходить скрининг на рак печени».

К счастью, как и жесткость, вязкоупругость можно оценить неинвазивно с помощью МР-эластографии путем изменения нескольких параметров частоты вибрации и измерения. Компания Torok планирует запустить клиническое исследование для дальнейшего изучения вязкоупругости, сахарного диабета 2 типа и прогрессирования рака печени.

«Один из основных вопросов современной медицины заключается в том, почему люди с диабетом и жировой болезнью печени так склонны к раку печени, и как мы можем решить эту проблему», — сказал Торок. «Наше исследование показывает, что гораздо больше людей, особенно страдающих сахарным диабетом, должны пройти скрининг на рак. Если бы мы сделали это, возможно, мы смогли бы действовать раньше и спасти жизни «.