Давно известно, что отличительной чертой болезни Альцгеймера и большинства других нейродегенеративных заболеваний является слипание нерастворимых белковых агрегатов в мозге. При нормальном старении без заболеваний также происходит накопление нерастворимых белков.
На сегодняшний день подходы к лечению болезни Альцгеймера не учитывают вклад нерастворимости белков как общего явления, вместо этого сосредотачиваясь на одном или двух нерастворимых белках. Американские исследователи недавно завершили систематическое исследование на червях, которое рисует сложную картину связей между нерастворимыми белками при нейродегенеративных заболеваниях и старении. Кроме того, работа продемонстрировала вмешательство, которое может обратить вспять токсическое воздействие агрегатов за счет улучшения здоровья митохондрий.
«Основываясь на наших открытиях, нацеливание на нерастворимые белки может обеспечить стратегию профилактики и лечения различных возрастных заболеваний», — сказал Эдвард Андертон, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Гордона Литгоу и соавтор исследования, которое опубликовано в номере журнала от 16 мая GeroScience.
«Наше исследование показывает, как поддержание здоровья митохондрий может бороться со слипанием белков, связанным как со старением, так и с болезнью Альцгеймера», — сказал Маниш Чамоли, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Гордона Литгоу и Джули Андерсен, и соавтор исследования. «Улучшая здоровье митохондрий, мы потенциально можем замедлить или обратить вспять эти вредные эффекты, предлагая новые способы лечения как старения, так и возрастных заболеваний».
Результаты подтверждают гипотезу геронауки
Тесная связь между нерастворимыми белками, способствующими нормальному старению, и болезнями также подтверждает общую картину того, как происходит старение и возрастные заболевания.
Мы бы сказали, что эта работа действительно подтверждает гипотезу геронауки о том, что существует общий путь развития болезни Альцгеймера и самого старения. Старение является движущей силой заболевания, но факторы, которые ставят вас на путь развития болезни, на самом деле проявляются очень рано. »
Гордон Литгоу. Доктор философии, профессор Бак, вице-президент по академическим вопросам и старший автор исследования
Тот факт, что команда обнаружила основной нерастворимый протеом, обогащенный многочисленными белками, которые ранее не рассматривались, создает новые цели для исследований, сказал Литгоу. «В некотором смысле это поднимает вопрос о том, должны ли мы думать о том, как выглядит болезнь Альцгеймера у очень молодых людей», — сказал он.
Помимо амилоида и тау
В центре внимания большинства исследований болезни Альцгеймера на сегодняшний день были накопления двух белков: бета-амилоида и тау. Но на самом деле в этих нерастворимых скоплениях содержатся тысячи других белков, сказал Андертон, и их роль в развитии болезни Альцгеймера была неизвестна. Кроме того, добавил он, их лаборатория и другие исследователи заметили, что во время нормального процесса старения без заболеваний также происходит накопление нерастворимых белков. Эти нерастворимые белки, полученные от пожилых животных, при смешивании с бета-амилоидом в пробирке ускоряют агрегацию амилоида.
Команда задалась вопросом, какова связь между накоплением агрегатов при болезни Альцгеймера и безрецидивным старением. Сосредоточившись на белке бета-амилоида, они использовали штамм микроскопического червя Caenorhabditis elegans, давно используемый в исследованиях старения, который был сконструирован для производства человеческого амилоидного белка.
Андертон сказал, что команда подозревает, что они могут увидеть, что бета-амилоид повышает определенный уровень нерастворимости других белков. «Мы обнаружили, что бета-амилоид вызывает значительную нерастворимость даже у очень молодых животных», — сказал Андертон. Они обнаружили, что существует подмножество белков, которые, по-видимому, очень уязвимы к превращению в нерастворимые либо при добавлении бета-амилоида, либо в ходе нормального процесса старения. Они назвали это уязвимое подмножество «основным нерастворимым протеомом».
Далее команда продемонстрировала, что основной нерастворимый протеом полон белков, которые уже были связаны с различными нейродегенеративными заболеваниями в дополнение к болезни Альцгеймера, включая болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и прионную болезнь.
«Наша статья показывает, что амилоид может действовать как движущая сила этой нормальной агрегации при старении», — сказал Андертон. «Теперь у нас есть четкие доказательства, я думаю, впервые, что и амилоид, и старение влияют на одни и те же белки сходным образом. Вполне возможно, что это порочный круг, в котором старение приводит к нерастворимости, а бета-амилоид также приводит к нерастворимости, и они только усугубляют друг друга «.
Амилоидный белок очень токсичен для червей, и команда хотела найти способ обратить вспять эту токсичность. «Поскольку сотни митохондриальных белков становятся нерастворимыми как во время старения, так и после экспрессии бета-амилоида, мы подумали, что если мы сможем повысить качество митохондриального белка с помощью соединения, то, возможно, нам удастся обратить вспять некоторые негативные эффекты бета-амилоида», — сказал Андертон. Именно это они обнаружили, используя уролитин А, естественный кишечный метаболит, вырабатываемый при употреблении малины, грецких орехов и гранатов, который, как известно, улучшает функцию митохондрий: он значительно замедляет токсическое действие бета-амилоида.
«Из нашего набора данных стало совершенно очевидно, что важность митохондрий продолжает возрастать», — сказал Андертон. По словам авторов, это напоминание о том, что здоровье митохондрий имеет решающее значение для общего состояния здоровья. «Митохондрии тесно связаны со старением. У них есть тесная связь с бета-амилоидом «, — сказал он. «Я думаю, что наше исследование — одно из немногих, которое показывает, что нерастворимость и агрегация этих белков могут быть связующим звеном между ними «.
«Поскольку митохондрии играют ключевую роль во всем этом, один из способов разорвать порочный круг упадка — заменить поврежденные митохондрии новыми», — сказал Литгоу. «И как вы это делаете? Вы занимаетесь спортом и придерживаетесь здоровой диеты «.
