Впервые исследовательская группа больницы для больных детей (SickKids) обнаружила способ потенциально уменьшить количество токсичных клеточных отходов, накапливающихся у пациентов с расстройством спектра Зеллвегера (ZSD).

ЗСД — это группа редких нейродегенеративных генетических состояний, вызванных генетическими вариациями, которые уменьшают количество пероксисом – частей клеток, ответственных, среди прочего, за расщепление жиров. ЗСД различается по тяжести и характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией, а также симптомами, которые варьируются от нарушений зрения, таких как катаракта, до дисфункции печени и почек.

Как и у всех живых существ, клеточные структуры со временем разрушаются и должны быть переработаны. В клетках этот процесс переработки называется аутофагией. На аутофагию у людей с ЗСД влияет недостаток работающих пероксисом, что в конечном итоге приводит к повреждению других частей клетки, что приводит к накоплению токсичных клеточных отходов, которые могут привести к летальному исходу. До сих пор связь между потерей пероксисом и нарушением процесса рециркуляции при ЗСД была неизвестна.

В исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи под руководством доктора Питера Кима, старшего научного сотрудника программы клеточной биологии SickKids, и доктора Роберта Бандсма, ученого из программы трансляционной медицины, обнаружили, что генетически и фармацевтически повышая способность клетки перерабатывать свои собственные компоненты, можно очистить поврежденный клеточный материал, обеспечивая новую терапевтическую мишень для лечения ЗСД.

Пристальный взгляд на переработку клеток

Известно более десятка путей, которые перерабатывают определенные поврежденные или ненужные компоненты в клетке. Одним из таких путей является пексофагия, которая избирательно перерабатывает пероксисомы.

Предыдущее исследование команды Ким-Бандсма показало, что наиболее распространенная генетическая вариация, вызывающая ЗСД, значительно усиливает пексофагию, в результате чего здоровые пероксисомы перерабатываются наряду с нездоровыми. В новом исследовании доктор Кайла Жермен, бывшая аспирантка лаборатории Кима и Бандсмы, обнаружила, что это усиление пексофагии также может препятствовать разложению клетками других клеточных отходов.

Наша работа впервые демонстрирует, что различные пути рециркуляции клеток могут влиять друг на друга. Система рециркуляции клеток обладает максимальной нагрузочной способностью – пределом аутофагии. При превышении этого предела накапливаются токсичные клеточные отходы.»

Доктор Кайла Жермен

Обнаружив эту связь между различными путями рециркуляции, исследователи обнаружили, что они могут оптимизировать общий процесс рециркуляции за счет увеличения предела аутофагии. При этом они наблюдали улучшение выведения клеточных отходов, что открывает новые пути лечения ЗСД.

«Эти результаты впечатляют, поскольку они показывают, что благодаря пониманию фундаментального процесса, происходящего во всех наших клетках, мы потенциально можем разработать новые и более эффективные методы лечения очень серьезного заболевания», — говорит Бандсма, который также является штатным врачом Отделения гастроэнтерологии, гепатологии и питания в SickKids.

Информирование о помощи за пределами ZSD

Исследовательская группа надеется, что результаты этого исследования могут послужить основой для исследований других нейродегенеративных состояний, связанных с изменениями аутофагии, таких как болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона.

«Мы определили, что белковые агрегаты, участвующие в развитии болезни Хантингтона и Паркинсона, также могут предотвращать оборот поврежденных пероксисом, а это значит, что ученые могут нацеливаться на эти компоненты у пациентов, не получающих ЗСД», — говорит Ким.

Следующий шаг команды Ким-Бандсма — перенести это исследование на доклинические модели ZSD для тестирования различных терапевтических средств, которые могут либо усиливать аутофагию, либо ингибировать пексофагию. Эти исследования будут проводиться с использованием опыта центра SPARC Drug Discovery core в SickKids.