В недавнем исследовании, опубликованном в журнале JAMA Network Open, исследователи изучили роль генетического риска при вмешательстве в физическую активность в борьбе с распространенным ожирением (индекс массы тела [ИМТ] > 30). Их набор данных включал клинические, генетические данные и данные о физической активности, полученные от большой ретроспективной выборки, включающей более 3000 участников All of Us Research Program (AoURP). Их результаты показывают, что количество шагов в день и показатель полигенного риска ИМТ (PRS) независимо связаны с риском возникновения ожирения. Примечательно, что занятия физической активностью эффективно снижают частоту возникновения ожирения и риск ожирения. Однако важно отметить, что степень физической активности (измеряемая здесь как среднее количество шагов в день участников), необходимая для устранения распространенного ожирения, существенно варьировалась в зависимости от генетического PR участников.
Это исследование предоставляет первые доказательства того, что генетический риск ожирения не является детерминированным признаком, а может быть преодолен путем изменения (как правило, увеличения) уровня физической активности. Это подчеркивает необходимость учета клиницистами генетического анамнеза при разработке планов мероприятий по борьбе с данным заболеванием, предполагая, что будущее лечение хронического ожирения может быть адаптировано к пациенту, находящемуся под наблюдением, в отличие от нынешнего подхода “один размер подходит всем”.
Опасности ожирения и влияние генетики
Ожирение — это заболевание, при котором организм накапливает избыточные жировые запасы, обычно сопровождающееся неблагоприятными последствиями для здоровья. Глобальное коллективное воздействие ожирения настолько значимо с медицинской точки зрения, что Всемирная организация здравоохранения назвала ожирение «величайшей угрозой здоровью западного мира’ более 20 лет назад (2000). Только в Соединенных Штатах Америки (US) сообщается, что это заболевание является причиной более 400 000 смертей в год, при этом ошеломляющие 40% взрослого населения справляются с этим заболеванием. Вызывает тревогу тот факт, что, несмотря на глобальные усилия, направленные на сокращение распространенности заболеваний, глобальное бремя ожирения продолжает неуклонно расти с каждым годом,
Обнадеживает тот факт, что ожирение представляет собой полностью модифицируемое и обратимое состояние, при котором диета, физические упражнения и, в крайних случаях, фармакотерапия доказывают свою эффективность в лечении заболевания. Физические упражнения — наиболее часто рекомендуемое средство борьбы с ожирением. Недавний рост популярности фитнес-трекеров, по-видимому, повысил эффективность этого вмешательства, поскольку эти интеллектуальные устройства предоставляют врачам и политикам относительно точные и объективные средства мониторинга уровней активности и их влияния на прогрессирование заболевания.
В то время как текущие медицинские рекомендации предполагают, что приблизительный показатель в 8000 шагов в день достаточен для снижения распространенности ожирения (индекс массы тела [ИМТ] > 30), эти оценки не учитывают диетическое (калорийное) потребление или генетику пациента, что, вероятно, приводит к занижению количества шагов на основе взаимодействия между этими факторами. Предполагается, что генетика, в частности, играет значительную роль в риске ожирения и его прогрессировании, при этом предыдущие исследования оценивали наследуемость в пределах 40-70%. Хотя генетические оценки исходов ожирения действительно существуют, в большинстве случаев используются устаревшие методологии, небольшие размеры выборки или короткая продолжительность исследования (<7 дней), что искажает результаты и снижает общую точность оценок вмешательства при ожирении.
Большое когортное и долгосрочное исследование, изучающее связь между генетической предрасположенностью пациентов к возникновению ожирения и влиянием различного количества шагов (физической активности), учитывающих эту предрасположенность, позволило бы разработать новые планы действий для конкретных пациентов, которые, как предполагается, существенно улучшат исходы ожирения и снизят бремя заболевания по сравнению с текущими традиционными вмешательствами.
Об исследовании
Целью настоящего исследования является использование методологии ретроспективного лонгитюдного мониторинга физической активности в сочетании с данными секвенирования генома для оценки и количественной оценки совокупного генетического риска ИМТ и физической активности в сравнении с риском возникновения ожирения. Исследование соответствует руководству по усилению отчетности о наблюдательных исследованиях в эпидемиологии (STROBE). В нем участвуют участники, зарегистрированные в All of Us Research Program (AoURP), в частности, в AoURP Controlled Tier dataset (версия 7). В него включены социально-демографические, медицинские и антропометрические данные участников, работавших волонтерами в период с 1 мая 2018 года по 1 июля 2022 года.
Генерация данных включала мониторинг активности (данные фитнес-трекера; ежедневное количество шагов), оценки генетического риска (polygenic risk score [PRS]), полученные в результате крупномасштабного исследования общегеномных ассоциаций, ориентированного на ИМТ (GWAS), и оценки ожирения (ИМТ — вес в кг, деленный на рост в м2). Первая из них (количество шагов) была получена от согласившихся пациентов, которые привязали свои носимые записи к базе данных AoURP, что позволяет анализировать данные еще до начала исследования.
“В соответствии с нашим предыдущим подходом к сбору данных, были исключены дни, когда время ношения составляло менее 10 часов, менее 100 шагов или более 45 000 шагов, или когда участник был моложе 18 лет. Для анализа с изменяющимися во времени среднесуточными шагами для каждого участника рассчитывались ежемесячно. Были исключены месяцы, в которых мониторинг длился менее 15 действительных дней. Поскольку существующие модели PRS имеют ограниченную возможность переноса между группами предков, и для обеспечения надлежащей эффективности последующего анализа PRS мы ограничили наш анализ популяциями, размер выборки которых превышал 500, в результате чего 5964 участника европейского происхождения получили для анализа 5 515 802 общих SNV. ”
Геномные анализы были отфильтрованы для учета только биаллельных, аутосомных однонуклеотидных вариантов (SNV), после чего идентифицированные SNV были дополнительно сокращены на основе их равновесного значения P Харди-Вайнберга (отсечение > 1,0 × 10-15). Затем оцененные популяции предков были использованы для отнесения участников к одной из шести этнических групп (смешанные американские, африканские, европейские, ближневосточные, восточно- и южноазиатские). PLINK, версия 1.9 (Гарвардский университет), использовался для создания основных компонентов, полученных на основе сгенерированных SNV и справочной панели по неравновесию связей между предками в Европе (фаза 3 проекта «1000 геномов»).
Наконец, клинические различия между идентифицированными квартилями PRS были рассчитаны с использованием ранговых сумм Уилкоксона и критерия Крускала-Уоллиса (непрерывные переменные) или критерия Пирсона χ2 (категориальные переменные). Связи между количеством шагов в день (физическая активность), PRS (генетика) и временем до наступления ожирения (исходы) были рассчитаны с использованием регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса. Эти модели были скорректированы с учетом медицинских и антропометрических факторов, включая возраст, пол, онкологический статус, состояние сердечно-сосудистой системы, уровень образования и употребление алкоголя / наркотиков / зависимость.
Результаты исследования и заключения
Из 5964 участников европейского происхождения, включенных в исследование AoURP, было обнаружено, что у 3124 человек не было ожирения на момент начала исследования, и в дальнейшем они предоставили полные данные о физической активности и геноме, что позволило включить их в последующий анализ данных. Подавляющее большинство участников были белыми (N = 2958; 95%) и женщинами (N = 2216; 73%). Средний возраст участников составил 52,7 года, при этом данные о последующем наблюдении участников составили в среднем 5,4 года. При моделировании риска ожирения, стратифицированного по процентилю PRS, связь между PRS и ожирением была линейной и прямой, при этом PRS и ежедневные шаги независимо ассоциировались с риском возникновения ожирения и прогрессированием.
“Лицам с PRS на уровне 75 процентиля потребуется проходить в среднем на 2280 (95% ДИ, 1680-3310) шагов в день больше (всего 11 020), чем лицам с 50 процентилем, чтобы снизить ЧСС при ожирении до 1,00 (рисунок 1). И наоборот, те, кто находится в 25-м процентиле PRS, могут достичь ЧСС 1,00, пройдя в среднем на 3660 (95% ДИ, 2180-8740) шагов меньше, чем те, кто находится в 50-м процентиле PRS. При предположении, что среднее количество шагов в день составляет 8740 (медиана когорты), у лиц из 75-го процентиля PRS ОР ожирения составила 1,33 (95% ДИ, 1,25-1,41), тогда как у лиц из 25-го процентиля PRS ОР ожирения составил 0,74 (95% ДИ, 0,69-0,79).”
Это исследование подчеркивает глубокое влияние PRS (генетики) на риск и исходы ожирения и устанавливает важность персонализированных вмешательств и генетических оценок в будущем лечении этого заболевания. Маловероятно, что предполагалось ранее, мало того, что 8000 шагов в день — слишком расплывчатая оценка для коррекции ожирения, но количество необходимых шагов обычно увеличивается (но может и уменьшаться), учитывая уникальный генетический состав данного пациента.
“Эти результаты имеют важные клинические последствия и для общественного здравоохранения и могут предложить новую стратегию борьбы с эпидемией ожирения путем информирования о рекомендациях по видам деятельности, которые включают генетическую информацию”.
