В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology, исследователи сообщают, что адаптивный рост бурой жировой ткани регулируется обменным белком, непосредственно активируемым циклическим аденозинмонофосфатом 1 (EPAC1), белком, который связывается с 3′,5′-цАМФ.

Исследование: EPAC1 усиливает рост бурого жира и адипогенез бежевого цвета. Фото предоставлено Мариной Марченко / Shutterstock.com

Общие сведения

Бурая жировая ткань играет важную роль в кардиометаболическом здоровье, термогенезе и расходовании энергии. Рассеивание энергии в бурой жировой ткани происходит за счет термогенеза без дрожи с участием разобщающего белка 1 (UCP1).

Более высокая масса бурой жировой ткани связана со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых и худобы. Бежевые клетки также являются термогенными адипоцитами, которые можно побуреть либо фармакологически, либо под воздействием холода.

Как бежевые, так и коричневые адипоциты регулируются цАМФ. Было обнаружено, что протеинкиназа A играет важную роль в опосредовании активации липолиза ЦАМФ и расходовании энергии через UCP1.

Однако передача сигналов ЦАМФ для липолиза также может происходить через EPAC, которые также участвуют в регуляции лептина, секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы и фосфорилировании протеинкиназы B в скелетных мышцах. Белки EPAC и протеинкиназа A также обладают сопоставимым сродством к cAMP.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи сообщают, что сигналом EPAC1 можно фармакологически и генетически манипулировать для поддержания энергетического баланса и регуляции термогенных предшественников. Модели на мышах использовались для анализа экспрессии генов Rapgef3 и Rapgef4, кодирующих EPAC1 и EPAC2, соответственно, в различных типах жировых тканей.

Расход энергии измеряли с помощью оценок потребления кислорода, проводимых каждые 18 часов каждый день. Мышей содержали при более низких температурах для экспериментов, включающих длительное воздействие холода, в то время как эксперименты по термонейтральности проводились при 30 ° C.

Транспондеры для измерения температуры тела были введены в брюшину мышей под наркозом. Температуру тела регистрировали у мышей, которые содержались в условиях с регулируемой влажностью и температурой.

Преадипоциты были выделены из бурой жировой ткани, полученной от мышей, которым внутрибрюшинно вводили 8-pCPT-2′-O-Me-cAMP для селективной и преимущественной активации EPAC1, а также для выяснения роли EPAC1 в дифференцировке бурых адипоцитов.

Потребление кислорода и состав тела мышей анализировали через регулярные промежутки времени. Толерантность к глюкозе измеряли после внутрибрюшинного введения мышам раствора глюкозы натощак. Кроме того, мезенхимальные стволовые клетки, полученные из бурой жировой ткани, были выделены у новорожденных мышей дикого типа.

Лентивирус использовали для иммортализации преадипоцитов, которые затем культивировали в различных средах, чтобы понять дифференцировку бурой жировой ткани. Для определения пролиферации использовали немортализованные бурые адипоциты с использованием анализа 5-этинил-2′-дезоксиуридина (EdU).

Был проведен высокочувствительный анализ фосфопротеомики, чтобы понять, как цАМФ-зависимая передача сигналов различается в бурых преадипоцитах на основе участия протеинкиназы A и EPAC1. Поскольку митоз и клеточный анаболизм являются важными процессами клеточной пролиферации, исследователи также изучили передачу сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и циклин-зависимой киназы 1 (CDK1).

Первичные белые адипоциты были выделены у мышей в возрасте от восьми до 12 недель. Впоследствии эти клетки культивировали и обрабатывали норадреналином, чтобы вызвать потемнение или бежеватость и сформировать бежевые адипоциты.

Результаты исследования

EPAC1 централизованно регулирует адаптивный рост бурой жировой ткани посредством передачи сигналов cAMP. Эксперименты in vivo продемонстрировали, что фармакологическая и избирательная активация EPAC1 увеличивает рост бурой жировой ткани и потемнение белой жировой ткани, что приводит к снижению ожирения, вызванного питанием, и увеличению расхода энергии.

Пролиферация термогенных адипоцитов контролируется сетью регуляторов, которая координируется EPAC1; однако аналогичный процесс не происходит для белых адипоцитов. Потеря функции EPAC1 в преадипоцитах также ингибировала рост бурой жировой ткани и усугубляла ожирение, вызванное питанием, у мышей.

Адренергическая стимуляция индуцирует только термогенный адипогенез ткани бурых адипоцитов и не индуцирует пролиферацию белых адипоцитов. Это указывает на потенциальный путь лечения ожирения, поскольку белые адипоциты характерны для ожирения.

Примечательно, что варианты гена, кодирующего EPAC1, которые положительно коррелируют с индексом массы тела, ингибировали пролиферацию бурых адипоцитов, индуцируемую норадреналином.

Выводы

EPAC1, по-видимому, играет важную роль в регуляции дифференцировки и пролиферации коричневых и бежевых адипоцитов. Таким образом, этот белок может быть потенциальной мишенью для фармакологической активации, способствующей росту коричневой и бежевой жировой ткани, улучшению кардиометаболического состояния и увеличению расхода энергии. Кроме того, рост бурой жировой ткани, последующее увеличение расхода энергии и секреция защитных эндокринных факторов могут быть использованы для лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет.