Новый препарат-кандидат устраняет ожирение у мышей, изменяя метаболизм печени

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism исследователи лечили мышей-самцов, сидевших на диете с высоким содержанием жиров (HFD), ингибитором митохондриальной транскрипции (IMT). Они обнаружили, что это сместило метаболизм мышей в сторону окисления жирных кислот, что привело к снижению веса, обращению вспять гепатостеатоза и улучшению толерантности к глюкозе. Кроме того, они наблюдали снижение способности к окислительному фосфорилированию (OXPHOS) и усиление регуляции окисления жирных кислот в печени, что указывает на перестройку митохондриального метаболизма, вызванную снижением экспрессии дезоксирибонуклеиновой кислоты (мтДНК) в митохондриях.

Исследование: Ингибирование транскрипции мтДНК млекопитающих парадоксальным образом устраняет гепатостеатоз и ожирение, вызванные диетой. Фото предоставлено: nobeastsofierce / Shutterstock

Общие сведения

В 1930-х годах попытки нацелиться на митохондрии для лечения ожирения с помощью динитрофенола (DNP) были многообещающими, но им препятствовали серьезные побочные эффекты. Метформин, мягкий ингибитор комплекса I, используемый для ингибирования OXPHOS, эффективен против диабета и рака. Учитывая потенциальную связь между метаболическими преимуществами и противораковыми свойствами препаратов, нацеленных на митохондрии, исследователи исследовали, может ли ингибитор митохондриальной транскрипции (IMT), который, как известно, препятствует метаболизму опухоли, оказывать благоприятный метаболический эффект. Лечение IMT в линиях опухолевых клеток нарушало действие OXPHOS, что приводило к метаболическому голоданию и гибели клеток. Несмотря на резкое воздействие на раковые клетки, лечение IMT у целых животных переносилось хорошо. Поэтому исследователи в настоящем исследовании стремились выяснить, может ли введение IMT животным с целью умеренного снижения их способности к ОКСИФОСУ приводить к положительным метаболическим эффектам как у здоровых, так и у мышей с метаболическими нарушениями.

Об исследовании

Самцов мышей C57BL/ 6N разделили на группы chow или HFD на восемь недель, затем разделили на 4-недельное лечение IMT или носителем. За мышами наблюдали с помощью комплексной системы мониторинга лабораторных животных (CLAMS) в течение пяти дней. Анализировали содержание липидов в кале, содержание энергии и коэффициент дыхательного обмена (RER). Измеряли уровни глюкозы в крови и сывороточного инсулина и проводили внутрибрюшинные тесты на толерантность к глюкозе (ipGTT). Анализы глюкозостимулированной секреции инсулина (GSI) проводили с использованием изолированных островков поджелудочной железы.

Для изучения гепатостеатоза оценивали гистологию печени и измеряли содержание липидов в печени. Для оценки липидного профиля был проведен липидомический анализ, в то время как активность сывороточной аминотрансферазы и уровни альбумина были измерены для оценки функции печени. Количественная протеомика без меток использовалась для идентификации дифференциально экспрессируемых белков в ткани печени и митохондриях.

Результаты и обсуждение

«Четыре недели лечения привели к неожиданному увеличению жирового обмена, что привело к резкой потере веса, уменьшению накопления жира в печени и восстановлению толерантности к глюкозе». – Таолин Юань (постдокторант)

Лечение IMT у мышей, получавших HFD, быстро снизило массу тела примерно на 7 г через четыре недели, в основном за счет уменьшения жировой массы, не влияя на мышиную массу. Гистологический анализ показал уменьшение размера адипоцитов в белой жировой ткани. Лечение IMT не повлияло на потребление пищи, физическую активность или содержание липидов в кале. Не было отмечено существенного изменения общего содержания энергии в кале, что позволяет предположить, что потеря веса, вызванная IMT, не связана с нарушением всасывания.

Лечение IMT увеличивало потребление кислорода у мышей с HFD, что указывает на усиленный метаболизм. Однако анализ не выявил четкой связи этого эффекта с повышенным расходованием энергии. Вместо этого лечение IMT снизило RER, что указывает на усиленный метаболизм жиров. Эти результаты свидетельствуют о том, что IMT устраняет ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, стимулируя метаболизм жиров на организменном уровне.

У мышей, получавших HFD, уровень глюкозы в крови натощак был нормальным, но уровень инсулина в сыворотке крови повышался натощак, что указывает на инсулинорезистентность. Лечение IMT улучшило гомеостаз глюкозы за счет снижения уровня глюкозы в крови натощак и сывороточного инсулина и нормализации ответов ipGTT. IMT снизило уровень циркулирующего инсулина, не влияя на секрецию или биосинтез инсулина в изолированных островках поджелудочной железы. Улучшение гомеостаза глюкозы у мышей, получавших IMT и HFD, вероятно, было результатом повышенной чувствительности к инсулину.

Лечение IMT значительно уменьшило гепатостеатоз у мышей, получавших HFD, сопровождающийся снижением содержания липидов в печени и массы тела. Наблюдалось обратное накопление диглицеридов и триглицеридов в печени. Функция печени улучшилась при снижении активности сывороточной аминотрансферазы. Уровни сывороточного альбумина оставались нормальными. Эти результаты указывают на то, что IMT эффективно устраняет вызванный диетой гепатостеатоз и нормализует функцию печени.

Лечение IMT значительно снижало транскрипты, кодируемые мтДНК, и уровни мтДНК в печени мышей, вероятно, из-за нарушения образования праймеров рибонуклеиновой кислоты (РНК), необходимых для репликации мтДНК. Он умеренно снижал уровни мтДНК в белой жировой ткани придатка яичка (eWAT), но не оказывал существенного влияния на скелетные мышцы, сердце или коричневую жировую ткань (BAT). Концентрации IMT были значительно выше в плазме и печени по сравнению с другими тканями, что указывает на преимущественное накопление в печени. Такое асимметричное распределение в тканях объясняет выраженный ингибирующий эффект IMT на транскрипцию мтДНК в печени.

Лечение IMT значительно изменило примерно 15-20% из 4408 белков, идентифицированных в протеоме ткани печени, в основном митохондриальных белков. Лечение IMT значительно изменило уровни субъединиц OXPHOS и активность ферментов дыхательной цепи, в частности, снизив активность комплексов I, I / III и IV при сохранении активности комплексов II и II / III. Было обнаружено, что IMT перестраивает метаболизм в печени, способствуя расщеплению жирных кислот, что приводит к потенциальному обращению ожирения вспять.

Заключение

«Замечательно, что мы определили новую потенциальную стратегию лечения распространенных заболеваний, таких как ожирение и сахарный диабет 2 типа». – Профессор Нильс-Йоран Ларссон (главный исследователь).

В заключение, исследование предоставляет убедительные доказательства того, что лечение IMT усиливает окисление жирных кислот в печени мышей, получавших HFD. Метаболические изменения, возникающие в результате снижения экспрессии мтДНК в печени, предлагают потенциальную стратегию медикаментозной терапии, направленной на ожирение и связанные с ним патологии. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования с использованием меченых изотопами субстратов в изолированных клетках печени или целых животных.