Что заставляет нас стареть? Новые «часы», разработанные исследователями, могут помочь найти ответы. Исследователи из Brigham and Women’s Hospital, члена-основателя Mass General Brigham healthcare system, представляют новую форму эпигенетических часов – модель машинного обучения, предназначенную для прогнозирования биологического возраста на основе структуры ДНК. Новая модель различает генетические различия, которые замедляют и ускоряют старение, предсказывает биологический возраст и оценивает антивозрастные вмешательства с повышенной точностью. Результаты опубликованы в Nature Aging.
Предыдущие часы рассматривали взаимосвязь между паттернами метилирования и особенностями, которые, как мы знаем, коррелируют со старением, но они не говорят нам, какие факторы заставляют организм стареть быстрее или медленнее. Мы создали первые часы, позволяющие различать причину и следствие. Наши часы различают изменения, которые ускоряют старение и противодействуют ему, чтобы предсказать биологический возраст и оценить эффективность мер по борьбе со старением.»
Вадим Гладышев, доктор философии, автор-корреспондент, главный исследователь Отдела генетики BWH
Исследователи старения давно признали связь между метилированием ДНК — изменениями в нашей генетической структуре, которые формируют функцию генов — и его влиянием на процесс старения. Примечательно, что определенные участки нашей ДНК, известные как сайты CpG, более тесно связаны со старением. Хотя выбор образа жизни, такой как курение и диета, влияет на метилирование ДНК, то же самое происходит и с нашей генетической наследственностью, что объясняет, почему люди с похожим образом жизни могут стареть с разной скоростью.
Существующие эпигенетические часы предсказывают биологический возраст (фактический возраст наших клеток, а не хронологический), используя паттерны метилирования ДНК. Однако до сих пор никакие существующие часы не проводили различия между различиями в метилировании, которые вызывают биологическое старение, и теми, которые просто коррелируют с процессом старения.
Используя большой набор генетических данных, первый автор Кеджун (Альберт) Ин, аспирант лаборатории Гладышева, выполнил менделевскую рандомизацию в масштабе эпигенома (EWMR), метод, используемый для рандомизации данных и установления причинно-следственной связи между структурой ДНК и наблюдаемыми признаками, на 20 509 сайтах CpG, отвечающих за восемь характеристик, связанных со старением. Восемь характеристик, связанных со старением, включают продолжительность жизни, чрезвычайное долголетие (определяемое как выживаемость за пределами 90-го процентиля), продолжительность здоровья (возраст при первом возникновении основных возрастных заболеваний), индекс хрупкости (показатель хрупкости человека, основанный на накоплении недостатков здоровья в течение жизни), самооценку здоровья и три общих показателя, связанных со старением, включающих семейный анамнез, социально-экономический статус и другие факторы здоровья.
Имея в виду эти признаки и связанные с ними участки ДНК, Ин создал три модели, названные CausAge, общие часы, которые предсказывают биологический возраст на основе причинных факторов ДНК, а также повреждения и адаптацию, которые включают только повреждающие или защитные изменения. Затем исследователи проанализировали образцы крови 7036 человек в возрасте от 18 до 93 лет из «Поколения шотландской когорты» и в конечном итоге обучили свою модель на данных 2664 человек из этой когорты.
С помощью этих данных исследователи разработали карту, на которой указаны участки CpG человека, вызывающие биологическое старение. Эта карта позволяет исследователям идентифицировать биомаркеры, вызывающие старение, и оценить, как различные вмешательства способствуют долголетию или ускоряют старение.
Ученые проверили достоверность своих часов на данных, собранных у 4651 человека в ходе Фрэмингемского исследования сердца и исследования нормативного старения. Они обнаружили, что повреждения коррелируют с неблагоприятными исходами, включая смертность, а адаптация коррелирует с продолжительностью жизни, предполагая, что возрастные повреждения повышают риск смерти, в то время как защитные изменения в метилировании ДНК могут способствовать увеличению продолжительности жизни.
Затем они проверили способность часов определять биологический возраст путем перепрограммирования стволовых клеток (преобразования специализированных клеток, таких как клетки кожи, обратно в более молодое, менее определенное состояние, где они могут развиваться в различные типы клеток в организме). При применении часов к вновь трансформированным клеткам повреждения уменьшались, что указывает на уменьшение возрастных повреждений во время перепрограммирования, в то время как адаптация не проявляла особой закономерности.
Наконец, команда проверила работу своих часов в биологических образцах, взятых у пациентов с различными хроническими заболеваниями, включая рак и гипертонию, а также образцах, поврежденных в результате выбора образа жизни, такого как курение сигарет. Повреждения последовательно увеличивались в условиях, связанных с возрастными повреждениями, в то время как адаптивность снижалась, эффективно улавливая защитные приспособления.
«Старение — сложный процесс, и мы до сих пор не знаем, какие меры борьбы с ним на самом деле эффективны», — сказал Гладышев. «Наши результаты представляют собой шаг вперед в исследованиях старения, позволяя нам более точно определять биологический возраст и оценивать способность новых мер по борьбе со старением увеличивать продолжительность жизни».
