Расщелина губы и неба — наиболее распространенные черепно-лицевые врожденные дефекты у людей, ежегодно поражающие более 175 000 новорожденных по всему миру. Тем не менее, несмотря на десятилетия исследований, до сих пор неизвестно, что является причиной большинства случаев и что можно сделать для их предотвращения. Но недавнее исследование Школы ветеринарной медицины Университета Висконсина (SVM) раскрыло новую информацию об орофациальном развитии у мышей, которая, по мнению исследователей, однажды может помочь снизить риск этих врожденных дефектов у людей.
Опубликовано на этой неделе в Трудах Национальной академии наук (PNAS) исследование предоставляет первые прямые доказательства того, что механизм, называемый метилированием ДНК, необходим для развития черепа и лица. Метилирование ДНК — это процесс, при котором к ДНК добавляется группа молекул, которые изменяют экспрессию генов без фактического изменения последовательности ДНК. На это также влияют различные факторы окружающей среды. Исследователи обнаружили, что нарушение метилирования ДНК препятствует развитию губы и неба и вызывает эти врожденные дефекты у мышей.
Проведенное под руководством Роберта Липински, адъюнкт-профессора сравнительных биологических наук в Школе ветеринарной медицины Калифорнийского университета, исследование является важным шагом на пути к разработке профилактических стратегий, которые в один прекрасный день могут снизить риск развития расщелины губы и неба, известных под общим названием орофациальные расщелины (ОФК), как у животных, так и у людей.
Из прошлых исследований мы знали, что генетика и окружающая среда взаимодействуют, вызывая эти типы врожденных дефектов, но наше понимание компонента окружающей среды сильно отставало от понимания генетики. В отличие от генетики, у нас нет постоянной информации о пренатальной среде, которую можно было бы изучить ретроспективно, но связь OFC с метилированием ДНК помогает сузить наше внимание к конкретным воздействиям окружающей среды, которые изменяют риск развития этих типов врожденных дефектов «.
Роберт Липински, адъюнкт-профессор сравнительных биологических наук, Школа ветеринарной медицины Калифорнийского университета
Работа его команды подтвердила важную роль метилирования ДНК в регуляции орофациального развития во время эмбрионального развития и демонстрирует, как нарушения в этом процессе изменяют способность стволовых клеток формировать соединительную ткань черепно-лицевых костей и хрящей, приводя к ОФК.
Липински и его команда пришли к этим результатам, впервые генетически манипулируя метилированием ДНК в двух отдельных группах эмбрионов мышей. Эксперименты привели к, казалось бы, противоречивым результатам: ОФК развился у одной группы мышей, но не у другой. Чтобы понять, почему существовала разница между группами, команда провела еще один раунд экспериментов, в ходе которых они ингибировали метилирование ДНК в эмбрионах мышей на разных стадиях развития. Время, когда происходит метилирование ДНК, имело решающее значение для развития орофациальных расщелин.
Они обнаружили, что воздействие на 10-й день беременности привело к развитию ОФК, но введение того же ингибитора всего 48 часов спустя привело к нормальному развитию ротоглотки.
По словам Липински, выявление этого узкого диапазона чувствительности к беременности важно, потому что это не только помогает сузить фокус следующего этапа исследований его команды, но и поможет разработать будущие инициативы в области общественного образования, чтобы еще раз узнать о поддающихся модификации факторах риска окружающей среды и поведения, которые влияют на риск ОФК у людей. 10-й день беременности у эмбрионов мышей соответствует началу 5-й недели эмбрионального развития у людей – стадии, на которой многие беременности еще не могут быть распознаны.
«Мы знаем, что на метилирование ДНК могут влиять различные факторы окружающей среды, включая материнский стресс, диету и воздействие лекарств, токсинов и загрязнителей окружающей среды, и лучшее понимание того, как орофациальное развитие регулируется механизмами, чувствительными к окружающей среде, могло бы напрямую повлиять на стратегии профилактики врожденных дефектов», — говорит он. «Следующий этап исследований нашей команды сосредоточен на выявлении конкретных факторов, влияющих на метилирование ДНК во время развития ротоглотки и которые, следовательно, могут изменить риск развития ОФК».
Липински и его команда имеют уникальные возможности для продолжения этого следующего этапа исследований благодаря другому важному результату исследования: новой модели in vitro, разработанной командой. Модель позволит им быстро проанализировать тысячи факторов питания и окружающей среды в лабораторной чашке, прежде чем тестировать влияние конкретных факторов на восприимчивость к расщелине на моделях мышей.
Результаты на клеточных моделях и моделях животных помогут исследователям быстрее и точнее идентифицировать факторы, которые, вероятно, будут иметь значение для развития человека [ETM1].
Орофациальные расщелины верхней губы и неба поражают примерно 1 из 700 новорожденных, а люди с ОФК сталкиваются с трудностями при кормлении в младенчестве, которые требуют многочисленных операций, стоматологических процедур и логопедической помощи в детстве и подростковом возрасте. Исследования показали более высокие показатели смертности на всех этапах жизни у лиц с ОФК.
