Ученые из Weill Cornell Medicine обнаружили ранее неизвестную связь между двумя ключевыми путями, регулирующими иммунную систему млекопитающих — открытие, которое влияет на наше понимание хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Это семейство заболеваний серьезно влияет на здоровье и качество жизни более чем 2 миллионов человек в Соединенных Штатах.
Иммунная система имеет множество путей защиты организма от инфекции, но иногда гиперактивный иммунный ответ приводит к аутоиммунным заболеваниям, включая ВЗК, псориаз, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Интерлейкин-23 (IL-23) является одним из таких иммунных факторов, который борется с инфекциями, но также участвует во многих из этих воспалительных заболеваний. Однако было неизвестно, почему IL-23 иногда приносит пользу, а в других случаях становится причиной хронических заболеваний.
В исследовании, опубликованном 12 июня в журнале Nature, команда обнаружила, что IL-23 действует на врожденные лимфоидные клетки 3-й группы (ILC3s), семейство иммунных клеток, которые являются первой линией защиты в тканях слизистой оболочки, таких как кишечник и легкие. В ответ ILC3 повышают активность CTLA-4, ключевого регуляторного фактора, который предотвращает атаку иммунной системы на организм и полезную микробиоту кишечника. Это взаимодействие критически уравновешивает провоспалительные эффекты IL-23 для поддержания здоровья кишечника, но нарушается при ВЗК.
Полученные результаты идентифицируют ILC3 как критическое звено между мощным воспалительным ответом, обусловленным IL-23, и контрольными точками иммунной регуляции в кишечнике. Оно также дает подсказки о том, как использовать этот путь для борьбы с раком и смягчить серьезный побочный эффект иммунотерапии рака.
Мы были удивлены, обнаружив неожиданную связь между этими двумя основными иммунными путями, которые контролируют здоровье, иммунитет и воспаление. До сих пор большинство исследований CTLA-4 были сосредоточены на Т-клетках, другом типе иммунных клеток. Обнаружив, что IL-23 избирательно активирует ILC3s, это демонстрирует, что нам следует более широко рассматривать эти пути для разработки более селективной терапии «.
Доктор Грегори Зонненберг, старший автор, семья Генри Р. Эрле, доктор медицинских наук, профессор медицины, руководитель фундаментальных исследований в Отделении гастроэнтерологии и гепатологии и сотрудник Института исследований воспалительных заболеваний кишечника Джилл Робертс при Weill Cornell Medicine
Когда воспаление выходит из-под контроля
«IL-23 обычно обеспечивает защиту тканей в кишечнике, но при хронических воспалительных заболеваниях что-то меняется, что делает IL-23 ключевым фактором тканевой патологии, и это то, что мы решили исследовать», — сказала ведущий автор статьи, постдокторант доктор Анис Ахмед.
Исследователи использовали секвенирование одноклеточной РНК для изучения воздействия IL-23 на различные типы иммунных клеток в здоровом кишечнике. Этот анализ показал, что IL-23 в здоровом кишечнике эффективно активирует путь CTLA-4 в ILC3s. Затем они показали, что блокирование пути CTLA-4 в этих клетках приводит к тяжелому воспалению кишечника.
Чтобы выяснить, применимы ли их результаты к людям, исследователи обратились к банку живых клеток Института Джилл Робертс, который включает деидентифицированные образцы, взятые у людей с ВЗК, а также у здоровых людей. «Этот уникальный ресурс позволил нам быстро подтвердить, что наши результаты на мышах имеют отношение к пациентам с ВЗК», — сказал доктор Зонненберг.
Затем они проверили это открытие у пациентов в сотрудничестве с доктором Роббином Соколоу, профессором клинической педиатрии и заведующим отделением детской гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии в отделении педиатрии Weill Cornell Medicine и детским гастроэнтерологом в Нью-Йоркской пресвитерианской детской больнице Комански и Центре продвинутого лечения органов пищеварения.
Совместно с доктором Соколоу они обнаружили доказательства того, что этот новый иммунологический путь существует в кишечнике здорового человека и становится нарушенным в воспаленном кишечнике пациентов с ВЗК. «Это может дать новое объяснение того, почему IL-23 становится движущей силой воспаления кишечника при ВЗК человека», — сказал доктор Соколоу.
Последствия для рака и связанной с ним иммунотерапии
Это исследование также предполагает, что этот путь может быть использован для борьбы с раком, и может объяснить, почему люди, получающие определенные препараты для иммунотерапии, часто испытывают воспаление в кишечнике в качестве побочного эффекта. Препараты для иммунотерапии, блокирующие CTLA-4, используются для отключения иммунной системы, позволяя ей бороться с раком. Эти новые результаты предполагают, что CTLA-4 на клетках ILC3 и других родственных врожденных лимфоцитах следует учитывать при борьбе с раком. Кроме того, оно предполагает, что блокирование CTLA-4 в отношении ILC3s может привести к серьезному воспалению кишечника, которое может заставить пациентов прекратить лечение рака.
Требуется гораздо больше исследований, прежде чем эти результаты можно будет применить к новым методам лечения. Доктор Ахмед сказал, что в конечном итоге может оказаться возможным разработать более целенаправленные методы лечения, которые устраняют ILC3 в кишечнике или одновременно блокируют IL-23. «В будущем мы, возможно, сможем найти способы избирательного блокирования CTLA-4 или IL-23 в специфических иммунных клетках», — сказал он. «Если бы мы смогли справиться с этим, это могло бы привести к прорыву в борьбе с раком, одновременно защищая кишечник от воспаления».
Полученные результаты также могут иметь долгосрочное применение при разработке новых методов лечения ряда аутоиммунных заболеваний, которые, как известно, опосредуются IL-23. Лекарства, нацеленные на IL-23, уже существуют, и потенциально мы могли бы создать терапию следующего поколения, которая не полностью блокирует IL-23, поскольку он все еще необходим для борьбы с инфекцией, а вместо этого контролирует основные механизмы хронических воспалительных заболеваний, вызванных IL-23, сказал доктор Зонненберг.
