В недавнем исследовании, опубликованном в журнале EBioMedicine, исследователи провели анализ взаимодействия в масштабах всего генома, чтобы выяснить, могут ли генетические варианты потенциально изменять связь между потреблением клетчатки, фруктов и овощей и риском развития колоректального рака (CRC). Они успешно идентифицировали два значимых локуса, которые изменяют связь потребления клетчатки и фруктов с риском развития КРР.

Общие сведения

КРР широко распространен во всем мире: почти два миллиона случаев заболевания и более 900 000 смертей в 2020 году. Сообщается, что высокое потребление фруктов, овощей, цельного зерна и пищевых волокон снижает риск КРР. Хотя существуют убедительные доказательства связи между риском развития КРР и потреблением цельного зерна и пищевых волокон, остается ограниченное количество доказательств связи между риском развития КРР и потреблением фруктов и овощей.

Предыдущие исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) позволили идентифицировать по меньшей мере 200 локусов, связанных с риском CRC, на долю которых приходится до 35% наследуемости. Хотя взаимодействия генов и окружающей среды (G × E) потенциально могут объяснить дополнительную наследуемость, предыдущие исследования с небольшими размерами выборки и традиционными методами выявили лишь ограниченные значимые взаимодействия генов и рациона. Новые статистические подходы, такие как совместные тесты и двухэтапные методы, которые отдают приоритет однонуклеотидным полиморфизмам (SNP), потенциально могут улучшить эффективность этих анализов. Поэтому исследователи в настоящем исследовании стремились выявить новые взаимосвязи между потреблением овощей, фруктов и клетчатки и риском КРР, применяя традиционные и современные статистические подходы к большому набору данных.

Об исследовании

Анализ включал до 45 исследований из трех генетических консорциумов CRC, включающих лиц европейского происхождения. В когортных исследованиях использовались вложенные наборы «случай-контроль», в то время как в исследованиях «случай-контроль» использовались контрольные группы без рака, в основном сопоставимые по демографическим факторам. В случаях была подтверждена колоректальная аденокарцинома. В общей сложности 69 599, 69 734 и 44 890 участников были проанализированы на предмет потребления фруктов, овощей и клетчатки соответственно. Потребление пищевых продуктов оценивалось с помощью вопросников о частоте употребления пищи и историй рациона, которые обычно выражались в количестве порций фруктов и овощей в день и граммов общего количества клетчатки в день.

Данные были согласованы и представлены в виде квартилей для пола и конкретного исследования. Кроме того, контроль качества генотипирования включал скрининг на частоту пропущенных вызовов, равновесие Харди-Вайнберга и несоответствие пола с последующим подсчетом и фильтрацией частоты и точности второстепенных аллелей, в результате чего было получено 7 250 911 SNP для анализа. Для выявления значимых взаимодействий были использованы общегеномные сканы взаимодействий с использованием традиционных моделей логистической регрессии и передовых методов, таких как совместный тест 3-DF и двухэтапный подход. Кроме того, анализ взаимодействия редких вариантов был проведен с использованием метода MiSTi (сокращение от mixed effects score tests for interactions).

Результаты и обсуждение

По сравнению с контрольной группой участники с КРР были старше, имели более высокий индекс массы тела и потребление энергии, а также имели большую распространенность факторов риска, таких как семейный анамнез КРР и сахарный диабет 2 типа. Также было обнаружено, что они потребляли меньше клетчатки, фруктов и овощей по сравнению с контрольной группой. Метаанализы выявили обратную связь между потреблением клетчатки (отношение шансов на квартильное увеличение (OR) = 0,79), фруктов (OR = 0,79) и овощей (OR = 0,82) и риском развития CRC. Однако обратная связь не зависела от пола или подсайта рака. Более сильные эффекты наблюдались в исследованиях «случай-контроль» по сравнению с когортными исследованиями. Кроме того, в анализе наблюдалась неоднородность, в основном обусловленная исследованиями «случай-контроль».

Совместный тест 3-DF выявил локус rs4730274 выше гена SLC26A3, который показывает связь с потреблением клетчатки и взаимодействием с риском CRC. Стратификация по генотипу выявила более сильную обратную связь между клетчаткой и CRC для каждой копии аллеля T. Функциональная аннотация предполагает усиление активности в тканях толстой кишки с помощью eQTLs (сокращение от локусов количественных признаков экспрессии) для гена DLD. Взаимодействие с уровнями экспрессии SLC26A3 и DLD дополнительно подтвердило эти выводы.

Кроме того, локус rs1620977 рядом с геном NEGR1 показал значительную связь с потреблением фруктов и умеренное взаимодействие с риском развития CRC. Наблюдались сильные обратные ассоциации с увеличением потребления фруктов для каждой копии аллеля G. Однако для овощей не было выявлено эффектов взаимодействия ни с помощью 3-DF, ни с помощью 2-ступенчатых методов. Вторичный анализ редких вариантов и корректировка с учетом дополнительных факторов, препятствующих развитию, дали незначительные результаты, указывающие на достоверность полученных результатов.

Исследование подкрепляется большим объемом выборки, использованием передовых статистических методов и согласованным контролем качества данных во всех объединенных исследованиях. Однако исследование ограничено его опорой на отдельные анкетные данные о потреблении клетчатки с пищей, невозможностью проанализировать тип клетчатки, потенциальными погрешностями в исследованиях «случай-контроль» и обобщаемостью, ограниченной популяциями европейского происхождения.

Заключение

В заключение, настоящее исследование является наиболее обширным на сегодняшний день, в котором исследователи выявили два взаимодействия между клетчаткой, потреблением фруктов и риском развития КРР. В частности, rs4730274 рядом с геном SLC26A3 указывает на значительную связь между потреблением клетчатки, функцией кишечника, воспалением и CRC. Полученные результаты требуют дальнейших исследований для изучения клинических последствий и подтверждения этих результатов в различных популяциях.