Новая статья в Trends in Pharmacological Sciences, опубликованная исследователями из компании Insilico Medicine («Инсилико»), занимающейся разработкой лекарств на основе генеративного искусственного интеллекта (ИИ) и робототехники, и ETH Zurich, раскрывает широкий потенциал TNIK как терапевтической мишени для лечения некоторых из наиболее распространенных заболеваний, связанных со старением, включая фиброз, рак, ожирение и болезнь Альцгеймера. Полученные результаты могут послужить руководством для разработки новых терапевтических средств. Ведущим препаратом в линейке Insilico, INS018_055, является разработанный искусственным интеллектом ингибитор TNIK, который разрабатывается для лечения смертельного заболевания легких — идиопатического легочного фиброза (IPF) и в настоящее время проходит фазу II испытаний на пациентах.
Было обнаружено, что TNIK, представитель семейства киназ зародышевого центра (GCK), играет важную роль в биологических процессах, имеющих отношение к болезненным состояниям, включая миграцию клеток, организацию цитоскелета и клеточную пролиферацию в злокачественных и здоровых клетках.
TNIK является достаточно новой, но востребованной терапевтической мишенью: на PubMed на нее ссылаются около 150 статей — большинство из них опубликовано с 2020 года. В нескольких статьях она упоминается как терапевтическая мишень.
При раке было обнаружено, что TNIK стимулирует пролиферацию раковых клеток, устойчивость к лечению и миграцию клеток при различных типах рака, включая колоректальный, яичниковый, щитовидной железы, остеосаркому и плоскоклеточный рак легких (LSCC), благодаря активации сигнального пути Wnt. Аберрантная передача сигналов Wnt усиливает активность транскрипционного фактора Т-клеточного фактора 4 (TCF4) и транскрипцию генов-мишеней TCF4, способствуя росту раковых клеток и устойчивости к стандартным методам лечения. Было показано, что нацеливание на TNIK с помощью ингибитора блокирует эти свойства, устойчивые к лечению.
Усиление TNIK наблюдается при ряде видов рака человека и, как было показано, влияет на прогрессирование солидной опухоли. Мы видим большие возможности для изучения ингибирования TNIK – особенно в сочетании с другими противораковыми агентами – для повышения эффективности терапии «.
Фрэнк Пун, доктор философии, глава Insilico в Гонконге
Исследователи также рассмотрели роль TNIK в качестве метаболического регулятора, контролирующего превращение пищевых сахаров в липиды, что может привести к созданию ингибиторов TNIK, предназначенных для борьбы с ожирением и диабетом 2 типа. Исследователи предполагают, что TNIK может быть ранее неизвестным регулятором передачи сигналов DHAP-mTORC1. Белковый комплекс mTORC1, или мишень рапамицинового комплекса 1 млекопитающих, является «каноническим датчиком питательных веществ и энергии», пишут авторы, и его активация DHAP предполагает, что TNIK может косвенно регулировать его способность распознавать глюкозу и координировать de novo липогенез, или метаболическое образование жира, что делает его многообещающей мишенью при ожирении. Они отмечают, что когда мышей с нокаутом TNIK (KO) сажали на диету с высоким содержанием жиров и сахара, животные были устойчивы к увеличению веса, вызванному диетой. Ингибирование TNIK может даже способствовать повышению физической активности, поскольку мыши TNIK KO также проявляли повышенную активность.
В статье также рассматривалась развивающаяся роль TNIK в нейродегенерации. Хотя исследования в этой области все еще находятся на ранних стадиях, существует известная связь между нейротрансмиссией и метаболическим гомеостазом, и несколько исследований показали роль TNIK в регуляции функции нейронов, включая направление аксонов и миграцию клеток. Также есть доказательства того, что TNIK взаимодействует с Тау-белком, патогенным белком, который накапливается в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, что повреждает нейронную сигнализацию и восстановление нейронов.
TNIK-ассоциация старения
Чтобы понять, почему TNIK играет решающую роль во многих заболеваниях, исследователи указывают на его связь с несколькими основными признаками старения – в частности, хроническим воспалением, нерегулируемым восприятием питательных веществ, клеточным старением и измененной межклеточной коммуникацией.
«Существует потребность в высококачественных таргетных препаратах, которые могут воздействовать на очень широкий спектр заболеваний. И такие инициативы, как Закон о снижении инфляции (IRA), создают дополнительные стимулы для поиска новых терапевтических средств, работающих в различных биологических процессах, которые могут быть протестированы и направлены на широкий спектр заболеваний и обладают значительным комбинированным потенциалом «, — говорит Алекс Жаворонков, доктор философии, основатель и генеральный директор Insilico Medicine. «В истории известно множество примеров такой терапии, включая аспирин и рапамицин, которые очень недороги, и новую волну сравнительно безопасных и коммерчески жизнеспособных препаратов, нацеленных на GLP-1, высокоэффективную терапевтическую мишень, открытую почти 40 лет назад, широта терапевтического потенциала которой все еще изучается. Мы хотели найти мишени аналогичного класса и препараты с широким терапевтическим потенциалом, одновременно рассматривая множество консервативных биологических процессов и отдавая приоритет типам данных, которые значительно меняются в процессе старения и связаны с возрастными заболеваниями «.
Исследователи Insilico впервые определили TNIK в качестве терапевтической мишени, используя комбинацию нескольких компьютерных подходов к поиску мишеней при изучении старения и фиброза. В 2022 году Компания опубликовала оценку нескольких терапевтических мишеней hallmarks of aging, ранжированную по новизне, надежности и лекарственной применимости, показывающую, что TNIK участвует во множестве биологических процессов, связанных с заболеваниями, связанными со старением.
«В 2024 году мы опубликовали очень важную экспериментальную работу, демонстрирующую несколько лет доклинической и клинической работы над этой целью. В этой последней статье мы можем установить связь между старением, TNIK и рядом заболеваний, включая рак, ожирение и болезнь Альцгеймера «, — говорит Жаворонков. «Это дополняет наше и без того обширное понимание роли киназы в фиброзе и открывает возможности для многих других методов лечения, ориентированных на эту мишень».
Известно, что фиброз, распространенное состояние, связанное со старением, вызывает клеточное старение, при котором клетки со временем перестают делиться. В случае IPF, часто смертельного заболевания, сопровождающегося прогрессирующим рубцеванием легких, TNIK был идентифицирован как важнейший профибротический и провоспалительный агонист. Между тем, было показано, что новый ингибитор IPF, разработанный ИИ компанией Insilico, INS018_055, значительно улучшает функцию легких на моделях крыс и мышей. В настоящее время препарат проходит II фазу клинических испытаний на пациентах. По мере развития этого ИИ-препарата он становится перспективным не только для пациентов с ИПФ, у которых ограничены возможности лечения, но и при других показаниях к заболеваниям, связанным со старением.
