Кишечные бактерии и диета, богатая аминокислотой триптофан, могут играть защитную роль против патогенной кишечной палочки, которая может вызывать сильное расстройство желудка, спазмы, лихорадку, кишечные кровотечения и почечную недостаточность, согласно исследованию, опубликованному 13 марта в Nature.
Исследование показывает, как пищевой триптофан – аминокислота, содержащаяся в основном в продуктах животного происхождения, орехах, семенах, цельнозерновых и бобовых – может расщепляться кишечными бактериями на небольшие молекулы, называемые метаболитами. Оказывается, некоторые из этих метаболитов могут связываться с рецептором на эпителиальных (поверхностных) клетках кишечника, запуская путь, который в конечном итоге снижает выработку белков, которые E. coli использует для прикрепления к слизистой оболочке кишечника, где они вызывают инфекцию. Когда кишечной палочке не удается прикрепиться и колонизировать кишечник, патоген беспрепятственно проникает в организм и выходит из него.
В исследовании описывается ранее неизвестная роль рецептора DRD2 в кишечнике. DRD2 иначе известен как рецептор дофамина (нейромедиатора) в центральной и периферической нервной системах.
На самом деле это две совершенно разные области, в которых этот рецептор может играть роль, которая не была оценена до наших открытий. По сути, мы считаем, что DRD2 работает в кишечнике в качестве датчика микробных метаболитов, а затем его дальнейший эффект заключается в защите от инфекции «.
Памела Чанг, адъюнкт-профессор иммунологии в Колледже ветеринарной медицины и химической биологии в Колледже искусств и наук
Саманта Скотт, научный сотрудник лаборатории Чанга, является первым автором исследования «Дофаминовый рецептор D2 придает устойчивость к колонизации через микробные метаболиты».
Теперь, когда Чанг, Скотт и их коллеги определили конкретный путь, помогающий предотвратить инфекцию E. coli, они могут приступить к изучению рецептора DRD2 и компонентов его последующего пути в поисках терапевтических мишеней.
В исследовании исследователи использовали мышей, инфицированных Citrobacter rodentium, бактерией, которая очень похожа на кишечную палочку, поскольку некоторые патогенные кишечные палочки не заражают мышей. В ходе экспериментов исследователи определили, что после того, как мышей кормили диетой с добавлением триптофана, патогенов и воспаления (признака активной иммунной системы и инфекции) становилось меньше. Затем, чтобы показать, что кишечные бактерии оказывают действие, они дали мышам антибиотики для уничтожения микробов в кишечнике и обнаружили, что мыши были инфицированы C. rodentium, несмотря на триптофановую диету, подтверждая, что защита от триптофана зависела от кишечных бактерий.
Затем, используя масс-спектрометрию, они провели скрининг, чтобы определить химическую принадлежность метаболитов триптофана в образце кишечника, и выявили три таких метаболита, количество которых значительно увеличилось при приеме триптофановой диеты. Опять же, исходя из уровня патогена и воспаления, когда мышам давали только эти три метаболита, они оказывали тот же защитный эффект, что и при полноценном триптофановом рационе.
Переключившись, исследователи использовали биоинформатику, чтобы определить, какие белки (и рецепторы) могут связываться с метаболитами триптофана, и из длинного списка они определили три родственных рецептора в пределах одного семейства дофаминовых рецепторов. Используя линию клеток кишечника человека в лаборатории, они смогли выделить рецептор DRD2, который оказывал защитное действие против инфекции в присутствии метаболитов триптофана.
Идентифицировав метаболиты и рецептор, они проанализировали нисходящий путь DRD2 в эпителиальных клетках кишечника человека. В конечном счете, они обнаружили, что при активации пути DRD2 способность организма-хозяина вырабатывать регуляторный белок актина была нарушена. C. rodentium (и E. coli) требуется актин для прикрепления к эпителиальным клеткам кишечника, где они колонизируются и вводят факторы вирулентности и токсины в клетки, вызывающие симптомы. Но без полимеризации актина они не могут прикрепиться, и патоген проходит через них и выводится.
Эксперименты выявили новую роль дофаминового рецептора DRD2 в кишечнике, который контролирует белки актина и влияет на ранее неизвестный путь предотвращения способности патогенных бактерий колонизировать кишечник.
Цзинцзин Фу, бывший научный сотрудник лаборатории Чанга, является соавтором.
Исследование было поддержано Фондом Арнольда и Мэйбл Бекман, Президентским советом женщин Корнелла по гранту Аффинито-Стюарт, Национальными институтами здравоохранения и постдокторской стипендией Корнельского института взаимодействия микробов-хозяев и болезней.
