Недавнее исследование, посвященное открытию клеток, изучает, может ли кетогенная диета (КД) облегчить эпилепсию.

Общие сведения

Кетогенная диета (КД) — это диета с высоким содержанием жиров, очень низким содержанием углеводов и достаточным количеством белка. При такой диете клеточная энергия получается за счет окисления жирных кислот и аминокислот, в результате чего образуются кетоновые тела, такие как ацетоацетат (AcAc) и β-гидроксибутират (BHB).

Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, обусловлены ли физиологические эффекты КД, такие как снижение уровня сахара в крови, холестерина и массы тела, изменением энергетического обмена или синтезом кетоновых тел. Ранее считалось, что КД оказывает положительное влияние на лечение заболеваний мозга, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нарушения сна, рассеянный склероз и аутизм.

Эпилепсия — распространенное неврологическое расстройство, которым страдает около 1% населения земного шара. Многие люди с эпилепсией устойчивы к современным препаратам, доступным для лечения этого состояния; однако было обнаружено, что КД эффективен при лечении детей с рефрактерной эпилепсией.

Эпилептические припадки часто возникают из-за несбалансированной выработки возбуждающих и тормозящих нейромедиаторов, таких как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Этот дисбаланс в нейротрансмиссии приводит к чрезмерному возбуждению нейронов в мозге, что впоследствии вызывает судороги.

ГАМК вырабатывается в центральной нервной системе (ЦНС) глутаматдекарбоксилазой 1 (GAD1), основной функцией которой является декарбоксилирование глутамата в терминале гамкергического аксона. Предыдущие исследования показали, что эпилептическая активность у людей в первую очередь зависит от деполяризации ГАМК; следовательно, ГАМК можно рассматривать как тормозящий нейромедиатор.

Об исследовании

В текущем исследовании восьминедельных мышей-самцов кормили KD или обычной диетой (ND) в течение 12 недель. Самок мышей использовали не для того, чтобы избежать последствий гормональных изменений, которые являются значительными в период полового созревания.

Перед началом диетического вмешательства всех мышей лечили пентетразолом (PTZ), который используется для индукции эпилепсии in vivo. Наблюдали за стереотипным поведением, которое развивается во время припадков у мышей, и измеряли тяжесть эпилепсии с помощью шкалы Расина.

Результаты исследования

BHB, вырабатываемый KD, в первую очередь отвечал за противоэпилептическую эффективность этой диеты. BHB повышает уровень ацетилирования гистона H3 лизина 27 (H3K27ac) путем ингибирования гистондеацетилазы 1 (HDAC1) /HDAC2, впоследствии облегчая транскрипцию сиртуина 4 (SIRT4) и глутаматдекарбоксилазы 1 (GAD1), которые подавляют активацию нейронов.

Усиление регуляции SIRT4 приводит к образованию декарбамилазы глутаматдегидрогеназы (GDH). Кроме того, BHB инактивирует GDH и накапливает глутамат, который необходим для выработки ГАМК.

BHB также активирует GAD1, что приводит к выработке ГАМК из глутамата. Повышенное соотношение ГАМК / глутамат облегчает течение эпилепсии.

Было обнаружено, что активация SIRT4 и GAD1 имеет решающее значение для противоэпилептических эффектов BHB. Подопытные мыши, отрицательные по SIRT4, проявляли ограниченную противоэпилептическую активность, тогда как BHB повышал уровень ГАМК в мозге мышей. Ингибирование GDH и пропорциональное увеличение ГАМК и глутамата может привести к ограниченному противоэпилептическому эффекту.

Для торможения нейронов требуется значительно высокий уровень ГАМК, поскольку в них присутствует много возбуждающих нейротрансмиттеров, помимо глутамата. Исследования на млекопитающих показали, что BHB и кетоновые тела могут функционировать как молекулярные сигналы для подавления возбуждения нейронов.

Предыдущие исследования также продемонстрировали ингибирующий эффект BHB в отношении HDAC класса I, тогда как HDAC1 / HDAC2-опосредованное деацетилирование гистонов также снижает уровень BHB. Эти данные подтверждают усиление регуляции GAD1 с помощью KD или BHB.

КД используется для лечения рефрактерной эпилепсии у детей с 1920-х годов; однако КД в течение длительного периода может вызывать проблемы с желудочно-кишечным трактом, недоедание, сердечно-сосудистые заболевания, замедление роста и образование камней в почках. Эти ограничения можно преодолеть, заменив KD на BHB.

Выводы

Механизм, ответственный за противоэпилептические эффекты KD, по-видимому, связан со способностью этой диеты повышать уровень BHB, который впоследствии повышает уровень SIRT4. Повышенная регуляция SIRT4 связана с активностью аденозиндифосфат (АДФ)-рибозилтрансферазы, декарбамилазы, деацетилазы и липоамидазы, которые приводят к метаболизму глутамата и ГАМК, наряду с регуляцией активности нейронов. В будущем потребуются генетические модели эпилепсии на животных, чтобы подтвердить эффект KD и BHB в облегчении эпилепсии.