Физиологический спад, связанный со старением, и накопление стареющих клеток в тканях организма могут спровоцировать ряд заболеваний. Таким образом, удаление стареющих клеток, также известное как ‘сенолиз’, может служить эффективной стратегией борьбы со старческими заболеваниями. Теперь исследователи из Японии раскрыли новые молекулярные механизмы, лежащие в основе сенолитического действия канаглифлозина — ингибитора котрансформатора натрия и глюкозы 2, используемого для контроля уровня глюкозы в крови.
Процесс старения сопровождается снижением физиологических функций, что может привести к сердечно-сосудистым, нейродегенеративным и метаболическим заболеваниям. Старение клеток, также известное как «клеточное старение» -; это процесс, при котором клетка стареет и навсегда прекращает делиться, но не умирает. Известно, что накопление таких «стареющих» клеток в тканях способствует развитию заболеваний, связанных с возрастом. Таким образом, элиминация стареющих клеток или «сенолиз» может служить эффективной терапевтической стратегией для улучшения физиологических функций и профилактики заболеваний, связанных со старением. Однако обычные сенолитические средства, которые непосредственно подавляют сигналы клеточного старения, могут иметь тревожные и долгосрочные побочные эффекты. Таким образом, существует необходимость в разработке новых сенолитических препаратов, которые могут помочь более безопасно и эффективно предотвращать возрастные заболевания.
Предыдущие исследования показали, что ограничение калорийности или уменьшение среднесуточного потребления калорий связано с долголетием и уменьшением накопления в тканях стареющих клеток. Кроме того, ингибирование натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2) — ключевого белка, участвующего в транспорте глюкозы — эффективно снижает уровень глюкозы в крови, что приводит к потере калорий. Но могут ли эти эффекты быть распространены на удаление стареющих клеток?
Чтобы выяснить это, профессор Тору Минамино и доктор Горо Кацууми из отделения сердечно-сосудистой биологии и медицины Университета Дзюнтендо, Япония, вместе со своей командой исследователей провели серию экспериментов, чтобы понять потенциальный сенолитический эффект ингибитора SGLT2-канаглифлозина и лежащие в его основе молекулярные механизмы. Давая дальнейшее представление о своей работе, опубликованной в Nature Aging 30 мая 2024 г., проф. Минамино заявляет, «В отличие от обычных средств, устраняющих стареющие клетки, ингибиторы SGLT2 представляют собой новый класс терапевтических средств с меньшим количеством побочных эффектов, поскольку они способствуют элиминации стареющих клеток путем активации иммунной системы».
Исследователи использовали мышиную модель диетического ожирения, в которой мышей кормили диетой с высоким содержанием жиров (HFD), чтобы вызвать старение клеток. Затем они лечили мышей канаглифлозином (вводили перорально) и исследовали их на предмет изменений в метаболизме глюкозы и старения, вызванного HFD.
Примечательно, что лечение канаглифлозином привело к значительному улучшению метаболизма глюкозы и снижению резистентности к инсулину по сравнению с контрольными животными с HFD. Кроме того, лечение привело к снижению маркеров, связанных со старением, включая активность β-галактозидазы, ассоциированной со старением (SA-β-gal), и факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). Кроме того, у мышей, получавших канаглифлозин, наблюдалось снижение воспаления и окислительного стресса в жировых тканях. Кроме того, исследования флуоресценции in vivo также продемонстрировали, что канаглифлозин ослабляет активность SA-β-gal и уничтожает стареющие клетки.
Затем исследователи попытались раскрыть молекулярные механизмы, лежащие в основе сенолитической активности канаглифлозина, используя метаболомный анализ (оценка изменений метаболитов). Они обнаружили, что ингибирование SGLT2 приводит к значительному повышению уровня в плазме крови 5-аминоимидазол-4-карбоксамид 1-β-D-рибофуранозида (AICAR) — метаболита, который, как известно, активирует аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (AMPK). Они также отметили последующее повышение уровней активированного AMPK. Примечательно, что мыши, получавшие AICAR, проявляли пониженную активность SA-β-gal, аналогичную ингибированию SGLT2. И наоборот, ингибирование AMPK привело к увеличению активности SA-β-gal, подтверждая роль AICAR и AMPK в сенолизе, индуцированном ингибированием SGLT2.
Известно, что иммунная система и иммунный контрольный фактор — запрограммированная клеточная гибель-1 (PD-1)/PD-L1 активно участвуют в старении клеток. Кроме того, известно, что AMPK негативно регулирует экспрессию PD-L1. Таким образом, исследователи предположили, что активация AMPK после ингибирования SGLT2 может регулировать экспрессию PD-L1. Несомненно, ингибирование SGLT2 канаглифлозином значительно уменьшило ранее повышенное количество PD-L1-позитивных стареющих клеток у мышей, получавших HFD. И наоборот, подавление иммунных клеток после лечения канаглифлозином привело к увеличению количества стареющих клеток, что указывает на то, что сенолитические эффекты канаглифлозина были частично опосредованы иммунной системой.
В дополнение к вышеуказанным выводам, исследователи также отметили, что ингибирование SGLT2 может облегчить специфические патологии, вызванные старением, путем удаления стареющих клеток, улучшения физической активности и увеличения продолжительности жизни получавших лечение животных. В целом, эти результаты подчеркивают клинический потенциал ингибирования SGLT2 как эффективной сенолитической стратегии в лечении заболеваний, связанных со старением.
