В недавнем обзоре были представлены безопасность, клинические последствия и проблемы фармакотерапии ожирения, основанной на лечении энтеро-панкреатическими гормонами.
Этот обзор доступен в Международном журнале Nature’s по ожирению.
Исследование: Каковы перспективы будущих лекарств от ожирения? Фото предоставлено winnond / Shutterstock.com
Стратегии борьбы с ожирением
Ожирение — это сложное, хроническое и все более распространенное заболевание, которое повышает риск многих заболеваний, таких как стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MASLD), сахарный диабет 2 типа (СД2), обструктивное апноэ во сне (СОАС), сердечно-сосудистые заболевания и остеоартрит. Ожирение возникает из-за избыточного ожирения или аномального накопления жира.
Для борьбы с ожирением было разработано несколько мер по изменению образа жизни, связанных с диетой и изменением поведения.
Распространенной проблемой при вмешательствах, основанных на образе жизни, является длительное поддержание веса. После значительной потери веса основными факторами восстановления веса являются повышенный аппетит, который может быть опосредован повышением орексигенных и снижением анорексигенных сигналов, а также снижением скорости метаболизма в состоянии покоя.
Бариатрическая хирургия приводит к значительной потере веса и поддерживает его длительное поддержание.
Однако многие люди избегают этой стратегии лечения ожирения из-за очевидных послеоперационных осложнений. Помимо хирургических вмешательств и вмешательств, основанных на образе жизни, для лечения ожирения был разработан ряд фармакотерапевтических средств.
Существующая линейка фармакотерапевтических средств для лечения ожирения
В настоящее время разрабатывается широкий спектр фармакотерапевтических средств на основе энтеро-панкреатических гормонов для лечения ожирения.
Поскольку энтеропанкреатические гормоны, такие как глюкагон, амилин и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), играют решающую роль в регуляции аппетита и гликемического индекса, они используются для разработки агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), эффективных против ожирения и СД2.
Семаглутид — это препарат GLP-1 RA, который получил одобрение в 2021 году для лечения ожирения. Этот препарат способствует снижению веса примерно на 17% за счет снижения аппетита.
Более высокая доза семаглутида для подкожного введения, то есть 7,2 мг один раз в неделю, в настоящее время оценивается в рамках 3-й фазы исследования на предмет его способности уменьшать ожирение.
Тирзепатид — первый энтеро-панкреатический гормон, состоящий из GLP-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) RA.
Основываясь на результатах исследования SURPASS, этот препарат получил одобрение мировых регулирующих органов для лечения сахарного диабета.
Орфорглипрон — это непептидный GLP-1 RA, который в настоящее время проходит оценку для лечения ожирения и СД2. По сравнению с нативным GLP-1, орфорглипрон продемонстрировал другой механизм действия.
Примечательно, что этот препарат предназначен для приема внутрь, что указывает на его потенциал в снижении барьеров для принятия. Помимо снижения веса, лечение орфорглипроном также улучшило кардиометаболические факторы риска.
Дануглипрон — это еще один непептидный, зависимый от G-белка GLP-1 RA, разработанный для поддержки перорального приема. В настоящее время это соединение оценивается в рамках испытания фазы 2b на предмет его эффективности в лечении ожирения.
Помимо этих препаратов, в настоящее время проводится оценка безопасности и эффективности других фармакотерапевтических средств, не основанных на энтеро-панкреатических гормонах, включая бимагрумаб и фактор дифференцировки роста 15 (GDF-15).
В целом, комбинации GLP-1 / глюкагон RA способствуют большему уменьшению жировых отложений в печени у людей с MASLD.
Этот результат может быть обусловлен превосходным действием глюкагона на окисление липидов в печени. Один только GLP-1 RA может снизить уровень эпикардиального жира, в то время как 2,4 мг семаглутида существенно снижает сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).
Текущие проблемы и перспективы на будущее
Несмотря на то, что доступные фармакотерапевтические методы лечения ожирения эффективны, они не соответствуют потере веса, достигнутой с помощью бариатрической хирургии.
Кроме того, была зарегистрирована неоднородность ответов на лечение РА с ГПП-1. Например, это лечение привело к меньшей потере веса у людей с СД2, чем у людей без диабета.
Поскольку GLP-1 RA является инъекционным методом лечения, многие люди с боязнью иглы избегают его. В настоящее время разрабатывается пероральный GLP-1 RA, направленный на повышение уровня приемлемости и устранение неудобств существующего препарата для лечения ожирения.
Безопасность и эффективность этого препарата у пациентов с сахарным диабетом и ожирением в настоящее время оценивается, наряду с их влиянием на сердечно-сосудистые заболевания.
В будущем необходимо оценить кардиопротекторные эффекты семаглутида, отдельно или в комбинации с другими энтеро-панкреатическими гормонами, предназначенного для лечения ожирения и СД2.
Сердечно-сосудистая безопасность тирзепатида по сравнению с дулаглутидом оценивается в ходе исследования SURPASS-CVOT. Проводится исследование SURMOUNT–MMO для определения влияния GLP-1 / GIP RA на лечение ожирения и безопасность сердечно-сосудистой системы.
Необходимо оценить долгосрочные осложнения новых фармакотерапевтических стратегий лечения ожирения, включая риск остеопороза, переломов и дефицита макро- и микроэлементов, чтобы лучше понять профиль их безопасности.
В ближайшие несколько лет многие старые молекулы, разработанные для лечения ожирения, потеряют патенты.
Это приведет к разработке множества новых рецептур, которые могут положительно повлиять на цены на лекарства. Требуются дополнительные исследования для оценки экономической эффективности и действенности новых соединений для поддержания долгосрочного снижения веса.
