Войны, засуха, перемещение населения и нестабильность приводят к резкому увеличению числа беременных и кормящих женщин во всем мире, страдающих от недоедания. Без доступа к достаточному количеству питательных веществ в утробе матери дети, рожденные у этих женщин, с большей вероятностью умрут из-за таких осложнений, как преждевременные роды, низкий вес при рождении и восприимчивость к таким заболеваниям, как малярия. Чтобы попытаться снизить риск малярийной инфекции, ВОЗ рекомендует беременным женщинам в странах с низким уровнем дохода проходить лечение комбинацией противомалярийных препаратов сульфадоксина и пириметамина (SP). Любопытно, что недавнее исследование показало, что это лечение также, по-видимому, увеличивало вес детей при рождении у получавших лечение матерей, независимо от того, были ли они заражены малярией.
Заинтригованная этим открытием, на которое обратили внимание члены Фонда Билла и Мелинды Гейтс, группа ученых из Института Висса решила исследовать это явление с помощью своего чипа кишечника человека. При поддержке Фонда команда обнаружила, что чипсы, подвергшиеся воздействию условий недоедания, демонстрируют классические признаки кишечной дисфункции, и что эти проблемы были почти полностью решены добавлением SP. Исследование опубликовано в EBioMedicine.
Нашей основной целью при проведении этого исследования был поиск способов укрепления материнского здоровья и улучшения исходов родов. Я стремлюсь проводить значимые исследования, которые принесут пользу женщинам, включая мою любимую мать, жену и дочь, которая все еще находится в утробе матери. Я надеюсь, что эта работа послужит стимулом для будущих клинических исследований, направленных на значительное улучшение здоровья людей во всем мире «.
Сонмин Ким, доктор философии, первый автор, постдокторант Института Висса
Моделирование неполноценного питания
Когда Ким прочитал исследование, предполагающее, что SP улучшает вес младенцев при рождении за счет противодействия недоеданию, он поискал дополнительные клинические данные о воздействии препарата на кишечник человека. Но ничего не нашел. «В очень немногих клинических испытаниях по этическим соображениям участвуют беременные женщины, и не было существующей человеческой модели in vitro, которую можно было бы использовать для изучения этого препарата. Но я знал, что мы могли бы использовать наш кишечный чип для создания недостающей модели и получения некоторых полезных данных «, — говорит Ким.
Технология органных чипов Института Висса точно воспроизводит многие функции человеческих органов внутри устройства размером и формой с USB-накопитель. Чип имеет два параллельных канала, разделенных пористой мембраной. Один канал покрыт клетками кровеносных сосудов человека, имитирующими сосудистую систему, в то время как другой канал покрыт живыми клетками органов человека. В случае кишечного чипа к устройству применяется ритмическое растяжение, чтобы воспроизвести условия, которые испытывает кишечник человека из-за мышечных волн перистальтики во время пищеварения.
В предыдущей работе команда создала версию кишечного чипа, который воспроизводил детскую экологическую кишечную дисфункцию (EED), разрушительное детское заболевание, вызванное длительным недоеданием. Ким стремился расширить продемонстрированный командой подход к моделированию педиатрической EED на новое моделирование кишечника матерей, исследуя, как неполноценное питание влияет на них. Он и его соавторы получили образцы биопсии тканей здоровых молодых женщин и культивировали клетки внутри кишечного чипа, создавая миниатюрные версии их тонкого кишечника в лаборатории.
Чтобы имитировать здоровый кишечник, они пропустили богатую питательными веществами среду по каналу кровеносных сосудов, имитируя доставку питательных веществ по кровотоку, и подтвердили, что клетки в кишечном канале здоровы и функциональны, как команда ранее продемонстрировала на чипах EED для педиатров. У них спонтанно развились ворсиноподобные структуры, которые копируют крошечные выступы, обнаруженные на клетках кишечника человека, вырабатывали слизь и поддерживали интактный кишечный барьер между клетками.
Затем команда заменила среду на версию с дефицитом питательных веществ, в которой отсутствовали ниацинамид (витамин) и триптофан (незаменимая аминокислота). Результат был аналогичен тому, который наблюдался при использовании чипсов EED для детей: ворсинки стали заметно короче, выработка слизи уменьшилась, а связи между клетками начали разрушаться, создавая «дырявый кишечник». Эти изменения были обнаружены также на генетическом уровне, при снижении активности генов, связанных с образованием ворсинок и выработкой слизи. Исследователи впервые создали функциональную органную модель кишечных последствий неполноценного питания у взрослых.
ИП спешит на помощь
Теперь команда могла бы использовать эту новую модель для исследования того, как ИП может влиять на эти негативные признаки неполноценного питания. Сначала они добавляли комбинацию лекарств в кишечный чип вместе с богатой питательными веществами средой в течение трех дней и не наблюдали существенных изменений. Затем они добавили SP в чипсы, которые получали только среду с дефицитом питательных веществ и выглядели истощенными. Результаты были налицо: ворсинки стали выше, выработка слизи увеличилась, а барьерная функция кишечника улучшилась.
Но только потому, что чипсы для кишечника, обработанные SP, выглядели более нормальными, не обязательно означало, что они получали лучшее питание. Таким образом, команда пошла дальше, чтобы конкретно изучить, как SP влияет на усвоение питательных веществ из чипсов. Они проанализировали молекулы РНК, которые присутствовали в чипсах для здоровых людей, страдающих от недоедания и получавших SP-терапию. Они обнаружили, что генетические пути, которые имеют решающее значение для пищеварения; метаболизм триглицеридов, жирных кислот и витаминов; и всасывание жизненно важных питательных веществ в кишечнике, были подавлены в их чипсах с дефицитом питательных веществ.
Когда эти чипсы обрабатывали SP, тот же анализ показал реактивацию многих метаболических путей и путей всасывания. Другой эксперимент с использованием флуоресцентно меченой жирной кислоты показал, что недоеденные чипсы поглощают в 3,5 раза меньше жирной кислоты по сравнению со здоровыми чипсами, но этот эффект был обратным, когда недоеденные чипсы обработали SP.
«Наше исследование показывает, что лечение SP действительно оказывает множественное прямое воздействие на кишечник взрослой женщины, что может помочь объяснить, почему беременные матери, которые профилактически получали SP в качестве противомалярийной терапии, рожали детей с более здоровым весом при рождении», — сказала соавтор исследования Гириджа Гоял, доктор философии, старший научный сотрудник Института Висса. «Увеличенная площадь поверхности ворсинок в кишечных чипсах, обработанных SP, увеличивает площадь поверхности, доступную для поглощения питательных веществ из крови, более толстый слой слизи защищает клетки кишечника от патогенов, а повышенная экспрессия генов, которые имеют решающее значение для усвоения питательных веществ и жирных кислот, помогает поддерживать здоровье».
Еще одним известным эффектом неполноценного питания является усиление воспаления в кишечнике, которое может вызвать множество проблем. В соответствии с этими предыдущими результатами команда обнаружила более высокие уровни множества провоспалительных цитокинов в чипсах с недоедающим кишечником по сравнению со здоровыми чипсами. Когда чипсам давали SP, уровень цитокинов в них снижался, а уровень специфического белка, называемого LCN2, повышался. Известно, что LCN2 поддерживает здоровый микробиом кишечника и защищает от воспаления.
Наконец, поскольку иммунные клетки также могут опосредовать воспаление, исследователи ввели мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC) в канал кровеносных сосудов кишечного чипа. Они обнаружили, что в чипсах с недоеданием эти иммунные клетки прилипали к поверхности кишечного канала, указывая на потенциальный иммунный ответ. Это поведение также было значительно снижено при лечении SP.
Надежда для матерей и младенцев в будущем
Хотя исследователи в восторге от своих результатов, они предупреждают, что их чипированная модель человеческого кишечника не воспроизводит беременность, поэтому она не предоставляет прямых доказательств того, как лечение неполноценного питания матерей с помощью SP влияет на здоровье их детей. Беременность вносит много новых факторов в биологию матери, включая гормональные изменения и иммунные реакции, поэтому необходимы дальнейшие углубленные клинические испытания SP, чтобы установить его безопасность и эффективность для беременных женщин.
«В этой работе приводится четкий аргумент в пользу того, что SP следует продолжать изучать как потенциальное средство лечения серьезной глобальной проблемы неполноценного питания, которая будет только усугубляться по мере того, как изменение климата и связанные с ним конфликты затрагивают беднейшие и наиболее уязвимые группы населения по всему миру», — сказал старший автор и директор-основатель Wyss Дон Ингбер, доктор медицинских наук. «Мы также надеемся, что наш кишечный чип поможет ответить на другие важные вопросы, связанные со здоровьем кишечника и болезнями в глобальном масштабе». Ингбер также является Джудой Фолкманом, профессором сосудистой биологии в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице, и Хансйоргом Виссом, профессором биоинспирированной инженерии в Гарвардской школе инженерных и прикладных наук Джона А. Полсона.
Среди дополнительных соавторов — Абидеми Джунаид из Института Висса; бывшие сотрудники Института Висса Араш Назирипур, Пранав Прабхала и Виктор Хорват; и Дэвид Бреолт из Гарвардской медицинской школы, BCH и Гарвардского института стволовых клеток.
Это исследование было поддержано Фондом Билла и Мелинды Гейтс, Институтом Висса Гарвардского университета и Национальными институтами здравоохранения в рамках гранта P30 DK034854. Выводы, содержащиеся в книге, принадлежат авторам и не обязательно отражают позицию или политику Фонда Билла и Мелинды Гейтс.
