«Кто мы и откуда пришли?» Этот важнейший вопрос интриговал человечество на протяжении тысячелетий. В настоящее время в отношении происхождения современных людей преобладающе принята «теория выхода из Африки», поскольку ряд доказательств указывает на то, что Homo sapiens произошел из Африки. Предполагается, что небольшая группа современных людей мигрировала из Африки ~ 70 000 лет назад, и почти все люди за пределами Африки сегодня считаются потомками этих ранних пионеров. Африка, служа убежищем, защищала современных людей от экстремальных холодов во время повторяющихся ледниковых периодов. Ранние люди адаптировались к требованиям рассеивания тепла, связанным с бегом по лугам Восточной Африки, потеряв густую шерсть на теле. Однако, когда предки современных людей покинули Африку, они, как и предыдущие пионеры, столкнулись с проблемами выживания: как сохранить тепло своего тела в чрезвычайно холодном климате. Есть ли в геноме человека остатки, отражающие эволюционную адаптацию наших предков, перенесших экстремальные условия?
Исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) значительно продвинули генетику заболеваний и предоставили бесценные инструменты для изучения эволюционных событий человека. В 2007 году был идентифицирован кластер однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в интроне 1 гена FTO (ассоциированного с жировой массой и ожирением), который наиболее сильно связан с риском ожирения. Однако оставалось неясным, вносят ли эти SNP непосредственный вклад в развитие ожирения. Поворотный момент наступил в 2015 году, когда Клауснитцер и др. опубликована важная статья в Медицинском журнале Новой Англии. Исследование впервые выявило вариант rs1421085 T> C в кластере SNP FTO, показав, что этот вариант ингибирует экспрессию UCP1 (разобщающий белок 1), основного гена термогенеза, и снижает термогенную способность дифференцированных бежевых жировых клеток человека. Хотя это исследование, по-видимому, проясняет молекулярный механизм вариантов FTO при ожирении, отмечается отсутствие прямых данных in vivo, подтверждающих эти выводы.
В 2023 году наша группа опубликовала статью в журнале Nature Metabolism, в которой оспаривались вышеуказанные выводы. Наши результаты показали, что мыши, несущие гомозиготные CC-аллели, демонстрируют усиленный термогенез бурой жировой ткани (BAT) и устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров. Примечательно, что у мышей с аллелями CC температура была на ~ 6 ° C выше, чем у мышей с аллелями TT, когда они находились в холодном помещении (4 ° C). Эти результаты привели нас к предположению, что вариант rs1421085 T > C может быть связан с адаптацией млекопитающих к холодной среде.
Чтобы дополнительно выяснить, влияет ли вариант rs1421085 T> C на термогенез у людей, мы недавно провели исследование с использованием эмбрионов летучих мышей человека, полученных из абортированных образцов из-за дефектов развития. Результаты показали, что носители TC-аллеля были обусловлены более высокой экспрессией UCP1 у летучих мышей, чем носители TT-аллеля, что согласуется с нашими предыдущими наблюдениями у мышей. Это открытие побудило нас пересмотреть связь между вариантом rs1421085 T> C, ожирением и эволюционными процессами человека. Можно ли объяснить распространение этого варианта положительным отбором для адаптации человека к холодной среде?
За последние 100 000 лет современные люди мигрировали из низких широт в высокие, переходя из тропических и умеренных зон в более холодные регионы и переходя от обществ охотников-собирателей к сельскохозяйственному и скотоводческому образу жизни. Эти изменения окружающей среды оказали эволюционное давление, которое сыграло ключевую роль в формировании фенотипического разнообразия различных популяций. Например, популяция инуитов, проживающих в холодном арктическом регионе, в значительной степени полагается на морскую рыбу, богатую омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) в своем рационе. Наиболее заметный сигнал положительного отбора наблюдается в гене десатуразы жирных кислот (FADS). Примечательно, что эти генетические варианты изначально были связаны с признаками роста в популяциях в целом. Может ли сопоставимый механизм положительного отбора прояснить повествование, стоящее за вариантом rs1421085 T>C?
Таким образом, используя систематический анализ частоты аллеля rs1421085 C среди различных групп предков, мы наблюдали заметную обратную корреляцию между частотой аллеля C и средними температурами кожи на земле в январе. Эта наблюдаемая закономерность указывает на то, что «чем холоднее местоположение, тем выше частота этого варианта». Напротив, не было обнаружено корреляции между частотой и долготой или высотами среди популяций. Интересно, что постепенное изменение частоты аллеля С отслеживало «карту маршрутов современной миграции человека», задокументированную ранее. Основываясь на этих результатах на людях и мышах, охватывающих эксперименты как in vitro, так и in vivo, и учитывая закономерности генетического распределения евразийских и африканских популяций, мы предложили гипотезу о том, что существенные различия в частоте аллеля С в популяциях от Африки до Евразии могут быть обусловлены механизмами положительного отбора, связанными с различными уровнями холодового стресса.
В процессе экспертной оценки рецензенты отметили некоторые отклонения в корреляционном анализе, особенно в отношении высокой частоты аллеля С в популяциях с Индийского субконтинента, что не соответствовало местным температурам окружающей среды. Возвращаясь к генетическим исследованиям человека, можно сказать, что диапазон предков, связанных с Евразией, варьируется от 20% до 80% в различных этнических группах Индии. Потенциальный приток населения или миграции с севера и запада, известный как «теория арийского вторжения», возможно, способствовал упадку древнеиндийских цивилизаций. Мы предположили, что исторические вторжения или миграции, возможно, изменили исходные частоты генов древних индийских популяций путем введения высокочастотных С-аллелей из холодных высокогорных регионов. Следовательно, в основе этих, казалось бы, противоречивых генетических открытий могут лежать крупные исторические события.
Несмотря на отсутствие прямых доказательств, полученных из окаменелостей древнего человека, важность этого исследования заключается в точном определении функционального варианта FTO — rs1421085 T> C — как потенциально первого локуса, установленного для усиления экспрессии термогенных генов человека и положительного отбора в ответ на низкие температуры. Наше предположение предполагает, что этот вариант может дать новорожденным носителям существенное преимущество в выживании в холодном климате, особенно в течение короткого периода после рождения, за счет усиления термогенеза летучих мышей. Эта генетическая адаптация может представлять собой лишь один из многочисленных вариантов, которые ранние люди использовали для адаптации к суровым холодным условиям. Мы ожидаем, что в будущем будут раскрыты другие генетические варианты, имеющие отношение к этой сложной эволюционной траектории.
На протяжении более десяти лет наша команда прилагала значительные усилия для изучения генетики ожирения, уделяя особое внимание SNP FTO посредством функциональных исследований. Первоначально мы стремились расшифровать роль этого ключевого варианта в развитии ожирения. По мере продвижения наших исследований пришло осознание того, что «генетические сигналы, влияющие на развитие ожирения у современных людей, возможно, были предопределены с того момента, как первопроходцы человечества мигрировали из Африки». Углубленное изучение генетических исследований современных сложных заболеваний часто влечет за собой длительный и трудный путь к раскрытию происхождения нарратива, учитывая множество случайных или неизбежных, случайных или преднамеренных факторов. Этот процесс отражает историю о «Слепцах и слоне», отмеченную спорами, противоречиями и, что особенно важно, совместной поддержкой. В то время как вопрос «откуда мы пришли?» остается загадочным, это исследование дает представление о бесстрашных первопроходцах, ориентирующихся среди ветров и снегов далеких эпох и царств.
Хитросплетения генетики человека, вероятно, таят в себе множество нераскрытых секретов, касающихся устойчивости к холоду, наряду с бесчисленными древними повествованиями, вращающимися вокруг выживания и гибели. Подобно наскальным рисункам, украшающим стены пещеры Бломбос, наша ДНК служит надежным регистратором каждого заметного события на сложном пути эволюции человека. Это вечное хранилище нашей истории требует непрерывных исследований, предлагая понимание нашего сложного путешествия во времени и адаптации.
