По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, из 38 миллионов американцев, страдающих диабетом, по меньшей мере 90% страдают диабетом 2 типа. Диабет 2 типа развивается со временем и характеризуется потерей клеток поджелудочной железы, вырабатывающих гормон инсулин, который помогает организму контролировать уровень сахара.
Эти клетки вырабатывают другой белок, называемый островковым амилоидным полипептидом или IAPP, который был обнаружен слипшимся у многих пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Формирование кластеров IAPP сравнимо с тем, как белок в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера склеивается, образуя в конечном итоге характерные бляшки, связанные с этим заболеванием.
Исследователи из Вашингтонского университета продемонстрировали большее сходство между кластерами IAPP и кластерами при болезни Альцгеймера. Ранее команда показала, что синтетический пептид может блокировать образование небольших токсичных кластеров белка при болезни Альцгеймера. В недавно опубликованной статье в Protein Science, исследователи использовали аналогичный пептид для блокирования образования кластеров IAPP.
Новости UW попросили соавтора Валери Даггетт, профессора биоинженерии Калифорнийского университета и преподавателя Института молекулярной инженерии и наук Калифорнийского университета, узнать подробности об агрегации белков и о том, как работают эти синтетические пептиды.
Болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа являются частью семейства амилоидных заболеваний, которые характеризуются наличием белков, которые группируются вместе. Что происходит?
Валери Даггетт: Существует более 50 таких амилоидных заболеваний, и они начинаются с соответствующих белков в их биологически активной, хорошей форме. Но затем белки начинают изменять структуру и собираться вместе. Эти агрегаты могут быть разных размеров. Они могут иметь разные базовые структуры и по-разному воздействовать на окружающие их клетки.
На ранних стадиях процесса появляются более мелкие кластеры, которые являются токсичными, и они вызывают всевозможные проблемы. Это приводит к очень сложному заболеванию, потому что многие другие процессы идут наперекосяк в ответ на эти токсичные кластеры. Со временем эти кластеры объединяются, образуя нетоксичные структуры: более длинные нити и, наконец, большие отложения, такие как бляшки болезни Альцгеймера.
Многие люди знают, что агрегация белков играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Можете ли вы описать, что здесь происходит?
VD: В случае болезни Альцгеймера эти маленькие токсичные белковые кластеры распространяются по мозгу, атакуя нейроны, а затем со временем повреждаются настолько, что мы начинаем замечать симптомы. К тому времени, когда эти кластеры объединяются, образуя нетоксичные бляшки, уже нанесен значительный ущерб. Это становится похоже на попытку лечения рака 4 стадии. Вот почему мы хотим начать как можно раньше.
Что происходит с диабетом 2 типа?
VD: Это похоже, за исключением того, что это происходит в поджелудочной железе, а не в мозге. У здоровых людей клетки поджелудочной железы, называемые бета-клетками, секретируют IAPP вместе с инсулином. Нормальная активная форма IAPP помогает поддерживать обмен веществ. Но когда IAPP меняет форму, он начинает формировать эти токсичные кластеры, а затем начинает атаковать бета-клетки. И эти кластеры представляют собой токсины равных возможностей. Мы и многие другие показали, что вы можете поместить их в различные типы клеток, и они будут убивать клетки.
В этой статье вы показываете, что кластеры IAPP проходят фазу «альфа-листа». Что это значит и почему это важно?
В.Д.: Мы долгое время изучали эти амилоидные системы и начали замечать эту странную белковую структуру. Похоже, что все остальные строительные блоки белка, называемые аминокислотами, имеют такое движение коленчатого вала. Половина из них вращается не в ту сторону.
Сначала мы подумали: «Это, должно быть, артефакт. Никто не открывает новую структуру». Но с тех пор мы показали, что эта структура «альфа-листа» реальна. И белки во всех амилоидных системах, которые мы рассмотрели -; 14 теперь включая диабет 2 типа -; образуют эти структуры альфа-листа, когда они находятся в этих маленьких токсичных кластерах. Никто не видел этого в IAPP до этой статьи.
Также в этой статье вы показали, что синтетический пептид способен связывать и нейтрализовать токсичные кластеры IAPP и поддерживать жизнь бета-клеток. Что особенного в этом пептиде и как он работает?
VD: Ранее мы разработали синтетические пептиды для связывания с токсичными белковыми кластерами при болезни Альцгеймера. Идея заключается в том, чтобы эти пептиды выводили эти кластеры из строя до того, как они смогут нанести ущерб клеткам. Созданный нами пептид также образует структуру альфа-листа, но он не токсичен для клеток. Он действительно плотно связывается с кластерами, и в настоящее время мы изучаем, что происходит с кластерами после его связывания.
В этой статье мы показали, что наши синтетические пептиды также действуют против токсичных кластеров IAPP, что означает, что они могут стать потенциальным терапевтическим средством в будущем.
Диабет 2 типа — наиболее распространенное амилоидное заболевание; им страдают полмиллиарда человек во всем мире. Многие люди связывают лечение диабета 2 типа с изменением образа жизни, но это работает не для всех. Препарат, который мог бы помочь минимизировать ущерб, наносимый IAPP поджелудочной железе, может оказаться действительно полезным.
У этой статьи было два ведущих автора: Ченг-Чи Хсу, который завершил это исследование в качестве докторанта молекулярной инженерии Калифорнийского университета и сейчас работает в Колумбийском университете, и Эндрю Т. Темплин, который завершил это исследование в качестве исполняющего обязанности преподавателя медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета, а сейчас работает в Университете Индианы. Дополнительными соавторами этой статьи являются Татум Проссвиммер, докторант молекулярной инженерии Калифорнийского университета; Дилан Ши, который завершил это исследование в качестве докторанта молекулярной инженерии Калифорнийского университета и в настоящее время работает в Ambit Inc; Джинчжэн Ли, которая завершила это исследование в качестве студентки бакалавриата Калифорнийского университета по специальности » биохимия», а в настоящее время является студенткой Тихоокеанского северо-западного университета медицинских наук; Барбара Брукс-Уоррелл, которая завершила это исследование в качестве старшего научного сотрудника отдела метаболизма Тихоокеанского северо-Западного университета медицинских наук. Эндокринологии и питания в Медицинской школе Калифорнийского университета, а сейчас находится в Общественном колледже Такомы; и доктор Стивен Э. Кан, профессор медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета.
Это исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения, Исследовательским управлением Вашингтонского университета, Департаментом биоинженерии Калифорнийского университета, Департаментом по делам ветеранов, Американской диабетической ассоциацией и исследовательской стипендией Мэри Гейтс.
