В статье, опубликованной в журнале Faseb, описывается бразильское исследование, анализирующее корреляцию между двумя ключевыми процессами регуляции энергетического обмена: поглощением и высвобождением ионов кальция митохондриями, органеллами, вырабатывающими энергию для клеток; и аутофагией, вызванной ограничением калорийности. Аутофагия возникает, когда клетки разрушаются и повторно используют свою собственную цитоплазму.
Исследование проводилось в Центре исследований окислительно-восстановительных процессов в биомедицине (Redoxome), Центре исследований, инноваций и распространения информации (RIDC), финансируемом FAPESP и проводимом Институтом химии Университета Сан-Паулу (IQ-USP).
Исследователи Redoxome под руководством Алисии Ковалтовски, профессора IQ-USP, показали, что белок NCLX, транспортер, ответственный за отток ионов кальция, является ключевым регуляторным узлом, объединяющим митохондрии, контроль аутофагии ионами кальция и клеточные реакции на доступность питательных веществ, тем самым устанавливая связь между аутофагией и митохондриальным кальцием.
«Наши результаты важны из-за этой связи между процессами. И митохондрии, и аутофагия участвуют в метаболизме, поэтому имеет смысл, что они связаны. Исследователи клеточной биологии склонны рассматривать вещи по отдельности, но мы должны иметь в виду, что в клетках один процесс зависит от другого и регулирует его. Хотя исследование было фундаментальной наукой, которое может показаться несколько абстрактным, эти знания, безусловно, будут полезны для разработки мишеней для лечения различных заболеваний «, — сказал Витор де Миранда Рамос, член команды Redoxome и первый автор статьи.
Рамос провела часть исследования, работая в лаборатории Виктора Корольчука в Университете Ньюкасла в Соединенном Королевстве, при поддержке FAPESP в рамках исследовательской стажировки за рубежом (BEPE).
Помимо выработки энергии для клеток, митохондрии непосредственно участвуют в нескольких чувствительных к кальцию путях клеточной регуляции, благодаря своей способности поглощать и высвобождать ионы кальция. Поглощение ионов кальция митохондриями опосредуется комплексом унипортеров ионов кальция в митохондриях. NCLX, митохондриальный обменник Na+/ Li+/ Ca2+, высвобождает ионы кальция из митохондриального матрикса в пространство между внутренней и внешней мембранами в обмен на ионы натрия.
Кальций влияет практически на все аспекты клеточной жизни. Ионы кальция являются хорошо известными вторичными посредниками в метаболической передаче сигналов и играют важную роль в регуляции аутофагии.
Рециркуляция клеток
Аутофагия, процесс, в значительной степени сохраненный эволюцией, состоит из деградации и рециркуляции клеточных компонентов с основной целью поддержания клеточного гомеостаза. Поскольку кальций удаляет нежелательные элементы и повышает доступность питательных веществ, он необходим для контроля качества, обновления тканей и регуляции метаболизма.
В дополнение к своим основным функциям аутофагия активируется в ответ на снижение доступности питательных веществ и считается одним из механизмов, ответственных за преимущества ограничения калорийности.
В исследовании, в качестве отправной точки для изучения связи между транспортом кальция в митохондриях и аутофагией, исследователи подвергли мышей четырехмесячному ограничению калорийности и обнаружили, что в митохондриях их печени содержится более высокий уровень NCLX, чем в образцах мышей, которых кормили неограниченной пищей. Затем они использовали культивируемые клетки печени для создания моделей, имитирующих ограничение калорийности, и снова наблюдали увеличение экспрессии NCLX.
Механизм
После проведения измерений на разных стадиях процесса аутофагии исследователи обнаружили, что активность NCLX влияет на начальные этапы процесса. При аутофагии клеточные компоненты изолируются аутофагосомами (везикулами, которые поглощают материал, подлежащий разложению), а они, в свою очередь, сливаются с лизосомами, способствуя перевариванию органелл или белков. Данные, полученные в ходе исследования, привели исследователей к выводу, что изменения во внутриклеточном кальции, возникающие в результате инактивации NCLX, препятствуют формированию аутофагосом, нарушая начальные этапы аутофагии.
Вопреки ожиданиям, исследователи также обнаружили, что ингибирование NCLX не повлияло на выработку митохондриями аденозинтрифосфата (АТФ, молекулы, обеспечивающей клетки энергией) или AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая увеличивается, когда энергия клетки падает.
Регуляция аутофагии NCLX происходит через клеточный кальций независимо от пути AMPK,»
Алисия Ковалтовски, профессор IQ-USP
По мнению авторов, необходимы дополнительные исследования для выяснения сложных механизмов контроля аутофагии цитоплазматическим кальцием. «Очевидно, что передача сигналов кальция очень сложна и, возможно, повсеместна в клетке: многие белки могут связываться с кальцием и регулироваться им, поэтому трудно прийти к определенному механизму», — сказал Рамос.
Мозг потребляет много энергии и нуждается во многих митохондриях. Накопление повреждений клеток может привести к их гибели и развитию патологий. «Хотя мы не рассматривали конкретно патологические контексты, связь между передачей сигналов кальция и аутофагией интересна, поскольку она может быть связана с прогрессированием заболевания. Когда активность этого транспортера теряется, возникает значительный ущерб, и процесс устранения этого повреждения посредством аутофагии нарушается. Будущие исследования смогут прояснить это подробнее «, — сказал Ковалтовски.
