В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Metabolism, исследователи обнаружили, что питание с высоким содержанием жиров (HFD) вызывает митохондриальную дисфункцию и фрагментацию белых адипоцитов у мышей.
Предыстория
Ожирение превратилось в глобальную эпидемию, увеличивая частоту неалкогольного стеатогепатита, диабета и других кардиометаболических нарушений. Белая жировая ткань (ЖТ) хронически увеличивается во время развития ожирения, с метаболическими изменениями, характеризующимися фиброзом, воспалением, нечувствительностью к гормонам и апоптозом. У лиц с ожирением нарушена функция митохондрий, и лежащие в основе механизмы и их вклад в развитие ожирения остаются неясными.
Исследование и выводы
В настоящем исследовании исследователи продемонстрировали повышенную экспрессию и активность Ras-подобного протоонкогена A (RalA) в адипоцитах мышей с ожирением и ослабление HFD-индуцированного ожирения при целенаправленной делеции Rala в белых адипоцитах. Во-первых, они отметили усиление регуляции экспрессии Rala в адипоцитах придатков яичек (eWAT) и паховых адипоцитов (iWAT) во время развития ожирения у мышей, получавших HFD, по сравнению с контролем.
Кроме того, уровни белка RalA были повышены в адипоцитах iWAT мышей с ожирением. Никаких изменений в RalA не наблюдалось в бурой жировой ткани (BAT) после кормления HFD. Затем мышей, получавших RalA-флокс (Ralaf/f), и трансгенных мышей Cre, управляемых промотором адипонектина, скрещивали для получения адипоцитарспецифичных мышей с Rala нокаутом (KO) (RalaAKO). У мышей RalaAKO было более чем на 90% снижено содержание белка RalA в первичных адипоцитах BAT и WAT по сравнению с пометами Ralaf/f .
Истощение RalA снижает стимулированное инсулином поглощение глюкозы у BAT и iWAT. Кроме того, специфичные к коричневым адипоцитам мыши KO (RalaBKO) были получены путем скрещивания мышейRala и трансгенных мышей Cre, управляемых промотором белка 1 (Ucp1). Это снижало поглощение глюкозы у мышей BAT RalaBKO , а стимулированное инсулином поглощение глюкозы в основном ограничивалось бурым жиром.
Адипоцитарно-специфическая делеция Rala не влияла на массу тела мышей, которых кормили однообразным рационом (CD), хотя у них наблюдалось снижение жировой массы и массы депо. У мышей RalaAKO адипоцитов iWAT было меньше, чем у контрольных, получавших CD. Мыши RalaAKO набирали меньший вес, чем контрольные, при 60%-ном скармливании HFD. У мышей с HFD-скармливанием RalaAKO адипоцитов было меньше в iWAT, но не в BAT или eWAT по сравнению с контролем.
Мыши, которых кормили HFD, RalaAKO также показали улучшенную толерантность к глюкозе без изменений толерантности к инсулину; у них также были снижены уровни инсулина и улучшена оценка инсулинорезистентности на модели гомеостаза (HOMA-IR) по сравнению с контрольной группой. У мышейRalaAKO в тесте на переносимость пирувата наблюдались более низкие колебания уровня глюкозы, чем в контрольной группе, с пониженной регуляцией глюконеогенных генов печени.
У мышей, получавших HFD-питание RalaAKO , были более низкие уровни триглицеридов и масса печени, а также меньшее накопление липидов в печени, чем у контрольных мышей. Более того, экспрессия липогенных, связанных с фиброзом и воспалительных генов была снижена в печени мышей RalaAKO . Команда обнаружила, что абляция Rala адипоцитов не влияла на потребление пищи и энергетический метаболизм у мышей, получавших CD.
Однако у мышей, получавших HFD-питание RalaAKO , наблюдался повышенный расход энергии. Напротив, затраты энергии и потребление пищи были идентичны у мышей, получавших HFD-RalaBKO , и мышей контрольной группы, что позволяет предположить, что специфичный для WAT дефицит Rala увеличивал затраты энергии. Кроме того, белки окислительного фосфорилирования были активированы в iWAT мышей RalaAKO , но не в eWAT.
Затем команда исследовала механизмы, лежащие в основе повышенного энергетического метаболизма у мышей RalaAKO и митохондриальной активности в адипоцитах. Они наблюдали повышенный уровень потребления кислорода в митохондриях iWAT у мышей KO по сравнению с контрольной группой. Более того, окисление жирных кислот было выше в KO-адипоцитах. Экспрессия генов, связанных с митохондриальным биогенезом, в WAT была сопоставимой у мышей, получавших HFD-питание RalaAKO и Ralaf/f .
Электронная микроскопия показала, что питание мышей диким типом HFD индуцировало уменьшение размеров сферических митохондрий iWAT. Митохондрии iWAT у мышей, получавших CD, имели удлиненную форму, в то время как у мышей, получавших HFD, митохондрии были меньшего размера. Кроме того, абляция адипоцитов Rala не оказала существенного влияния на морфологию митохондрий в iWAT мышей, которых кормили CD; напротив, морфологические изменения в митохондриях, индуцированные HFD, были предотвращены у Rala KO iWAT.
Морфология митохондрий у BAT не изменилась после делеции Rala у мышей, получавших HFD или CD. Питание HFD снижает уровень белка при длинной и короткой формах атрофии зрительного нерва 1 (Opa1), регулятора слияния митохондрий, при iWAT. Однако только короткая форма (S-Opa1) была снижена при eWAT. Кроме того, они сосредоточились на связанном с динамином белке 1 (Drp1), который регулирует деление митохондрий, и обнаружили повышенное фосфорилирование в сайте противодействия делению (S637) у Рала КО иВАТ.
Исследователи проанализировали данные микрочипов WAT у лиц без ожирения и женщин с ожирением, чтобы изучить значимость Drp1 при ожирении у людей. Они обнаружили, что человеческий гомолог Drp1, подобный динамину 1 (DNM1L), положительно коррелировал с HOMA-IR и индексом массы тела. ЭкспрессияDNM1L была повышена у пациентов с ожирением.
Выводы
В совокупности исследование продемонстрировало, что RalA индуцировался и активировался в белых адипоцитах мышей, которых кормили HFD. Целенаправленная делеция RalA в белых адипоцитах предотвращала связанную с ожирением фрагментацию митохондрий и приводила к устойчивости к увеличению веса, вызванному HFD, за счет повышенных энергетических затрат.
Мыши, которых кормили HFD RalaAKO , показали улучшение функции печени и переносимости пирувата, а также снижение глюконеогенеза и уровня печеночных липидов. В целом, хронически повышенная активность RalA играет роль в подавлении расхода энергии в жировой ткани при ожирении, смещая динамику митохондрий в сторону чрезмерного деления и способствуя увеличению веса и метаболической дисфункции.
