Общие сведения

Прогрессирующее снижение когнитивных способностей, которое происходит с возрастом, включает сложные многофакторные изменения в нейронных сетях и характеризуется признаками старения мозга, такими как митохондриальная дисфункция, аберрантная активность нейронов и неправильное удаление молекулярных отходов, особенно в коре головного мозга и гиппокампе.

Дефектная активность нейронов, возникающая в результате этих изменений, включает регрессию структуры дендритного дерева, нейрохимический дисбаланс, изменения в экспрессии генов, нарушения метаболизма глюкозы и т.д.

В последнее время диетические вмешательства были широко изучены в экспериментах на мышиной модели для улучшения памяти и обучения.

Исследования показали, что периодическое голодание, ограничения калорийности и кетогенные диеты заставляют переключаться с метаболизма глюкозы на β-окисление жирных кислот в нейронах, которые потребляют кетоновые тела для производства энергии.

Известно, что кетоновые тела, такие как β-гидроксибутират, снижают выработку активных форм кислорода и усиливают митохондриальный биогенез, воздействуя на признаки старения за счет снижения воспаления и дряхлости. Также известно, что кетоновые тела снижают гипервозбудимость нейронов и улучшают когнитивные способности.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи стремились выяснить молекулярные механизмы, регулируемые кетогенной диетой на синаптическом уровне, и их влияние на дендритную организацию и протеомный ландшафт в нейронах.

Они использовали модели пожилых мышей для изучения регуляции ключевых синаптических белков и реконфигурации активности нейронов с помощью кетогенной диеты.

Исследователи использовали мышей в возрасте от 20 до 23 месяцев для моделирования связанного со старением снижения функции мозга. Одну группу кормили контрольной диетой, в то время как другая группа в течение четырех месяцев придерживалась циклической кетогенной диеты.

В предыдущих исследованиях сообщалось, что циклический режим контрольной диеты и кетогенной диеты не приводит к ожирению.

Образцы крови брали в конце каждого цикла диеты для измерения метаболических параметров, таких как β-гидроксибутират и уровни гликемии. Все метаболические параметры были измерены перед проведением поведенческих тестов, чтобы гарантировать, что животные подвергались наименьшему стрессу перед измерением поведения.

Поведенческие тесты состояли из различных физических и когнитивных заданий, таких как тест с лабиринтом «Повышенный плюс», тест «открытое поле», распознавание новых объектов, Y-лабиринт, ротарод и тест с лабиринтом Барнса для анализа двигательных функций мышей, пространственной ориентации и параметров памяти.

Был проведен тест elevated plus maze, чтобы определить, вызывали ли ограничение углеводов и цикличность диет какое-либо беспокойство у мышей.

Режим кормления также был повторен у молодых трехмесячных мышей, и контрольная группа молодых мышей и группы с кетогенной диетой также были подвергнуты тому же набору поведенческих тестов для сравнения.

Поперечные срезы гиппокампа умерщвленных мышей также были подготовлены для электрофизиологических исследований, таких как запись долгосрочных потенциалов и измерение полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов и базальной синаптической передачи.

Также была изучена морфология нейронов, чтобы определить, коррелируют ли изменения в синаптической функции с измененной синаптической организацией.

Результаты

Исследование показало, что кетогенная диета улучшает долгосрочный потенциал гиппокампа и записи рабочей памяти. Более того, у мышей, которых кормили кетогенной диетой в течение более длительного срока, наблюдались изменения в сигнальном пути протеинкиназы A, связанном с пресинаптическим компартментом.

Исследователи также обнаружили, что благотворное воздействие кетогенной диеты у пожилых мышей было связано с активацией передачи сигналов, зависящей от циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Результаты показали, что циклическое применение кетогенной диеты в течение четырех месяцев значительно улучшило долговременную и рабочую память у пожилых мышей.

Кроме того, пожилые мыши, которые находились на циклической кетогенной диете, также демонстрировали координацию движений, которая была сопоставима с молодыми мышами, которые находились на контрольной диете.

Вестерн-блоттинг-анализы in vivo также выявили повышенное содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и фосфорилирования субстрата протеинкиназы A, что подтверждает полученные данные. Морфологический анализ показал увеличение дендритной древовидности у пожилых мышей, которые находились на кетогенной диете.

Выводы

Полученные результаты позволили по-новому взглянуть на биологические процессы и молекулярные механизмы, посредством которых циклическая кетогенная диета улучшает функцию мозга у стареющих мышей.

Эти улучшения в долговременной и рабочей памяти были достигнуты даже при применении кетогенной диеты на более поздних стадиях жизни. Исследование выявило новые результаты о влиянии кетогенной диеты на кортикальный синаптический протеомный ландшафт и морфологические изменения в дендритах.