В совокупности их исследования на клетках, животных моделях и людях показали, что TRPC5 воздействует на различные популяции нейронов в гипоталамусе, области мозга, которая регулирует множество врожденных форм поведения, включая кормление, беспокойство, социализацию и материнский уход. Результаты, опубликованные в журнале Cell, идентифицируют TRPC5 как диагностический маркер ожирения и послеродовой депрессии, а также потенциальные терапевтические стратегии для лечения этих состояний.

Наше исследование роли TRPC5 в развитии ожирения и послеродовой депрессии началось с обнаружения того, что в Х-хромосомах двух неродственных мальчиков с интенсивным поиском пищи, тяжелым ожирением и другими измененными формами поведения отсутствовал небольшой фрагмент, который включал этот ген. Их матери страдали ожирением, тревожностью и послеродовой депрессией. Мы обнаружили, что они были носителями – в одной из их двух Х-хромосом отсутствовал ген TRPC5.»

Доктор Садаф Фаруки, соавтор исследования, профессор метаболизма и медицины Кембриджского университета

Ожирение и послеродовая депрессия являются серьезными глобальными проблемами здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, с 1990 года число случаев ожирения у взрослых увеличилось более чем вдвое, а у подростков — вчетверо. Послеродовая депрессия встречается у 10-15% матерей и связана со значительными проблемами со здоровьем матери. Во всем мире послеродовая депрессия остается основной причиной смерти женщин в результате самоубийств в то время, когда материнская смертность из-за инфекций и кровотечений снизилась.

Связь с мозгом

«Предыдущие исследования показали, что нарушение работы гена Trpc5 в головном мозге вызывает ожирение из-за увеличения потребления пищи и снижения расхода энергии у мышей», — сказал соавтор исследования доктор Юн Сюй, профессор педиатрии и диетологии и заместитель директора по фундаментальным наукам Исследовательского центра детского питания Министерства сельского хозяйства США / ARS при Медицинском колледже Бейлора.

В текущем исследовании лаборатория Сюй и лаборатория Фаруки совместно исследовали роль TRPC5 в развитии ожирения и послеродовой депрессии. Объединив индивидуальный опыт каждой лаборатории – базовые и генетические исследования на животных в лаборатории Сюй и генетические и клинические исследования человека в лаборатории Фаруки – команда смогла показать, что TRPC5 является важным регулятором ожирения, послеродовой депрессии и других форм поведения человека.

Чтобы исследовать механизмы, лежащие в основе характеристик, наблюдаемых у людей с дефектным геном TRPC5, исследователи создали модель мыши, которая несет дефектный вариант этого человеческого гена. Самцы мышей с этой мутацией набирали вес на диете с высоким содержанием жиров и проявляли беспокойство, повышенное возбуждение и сниженную общительность. Самки мышей, несущие мутацию, демонстрировали депрессивноподобное поведение после родов и нарушение взаимодействия матери и потомства. Интересно, что девственные самки мышей, несущие мутацию, не демонстрировали депрессивноподобного поведения.

«Эти исследования показывают, что характеристики и поведение, наблюдаемые у людей с дефектным геном TRPC5, также присутствовали в нашей модели мыши, и устанавливают, что TRPC5 регулирует спектр врожденных форм поведения у разных видов млекопитающих», — сказал Сюй.

Углубляясь в механизмы, опосредующие действие этого гена, исследователи обнаружили, что действие гена, по-видимому, затрагивает по крайней мере два различных типа клеток головного мозга, нейроны Pomc и нейроны окситоцина, оба в гипоталамусе.

Нейроны Pomc в дугообразном ядре гипоталамуса помогают регулировать массу тела за счет уменьшения потребления пищи, и около 90% этих клеток экспрессируют Trpc5. Команда обнаружила, что генетическое нарушение Trpc5 нарушает способность нейронов Pomc снижать аппетит у мышей.

Команда также обнаружила высокие уровни экспрессии Trpc5 в нейронах окситоцина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH) у мышей. Известно, что эта специфическая группа нейронов в головном мозге регулирует энергетический баланс в организме и реакцию на стресс, эмоции и социальное поведение, включая связь матери и ребенка.

«Удаление гена Trpc5 из нейронов окситоцина PVH у мышей вызвало сильное переедание и ожирение у обоих полов, а также послеродовое депрессивное поведение и снижение материнской заботы у самок», — сказал Сюй. «С другой стороны, избыточная экспрессия функционального гена в нейронах мышей, несущих дефектный ген, улучшила эти состояния. В совокупности результаты показывают, что это генетически закодированное врожденное материнское поведение опосредовано Trpc5 в нейронах окситоцина.»

«Наши результаты не только обеспечивают лучшее понимание генетической основы и нервных механизмов, связанных с ожирением и послеродовой депрессией, но также имеют прямое клиническое значение для улучшения практики диагностики этих двух различных заболеваний человека», — сказал Фаруки. «Наша работа поддерживает скрининг на TRPC5 для установления клинического диагноза этих состояний».

Кроме того, открытие ключевой роли, которую TRPC5 играет в этих состояниях, предполагает, что стратегии, направленные на этот белок, потенциально могут привести к новым методам лечения. Авторы предполагают, что, поскольку переедание и ожирение при дефиците TRPC5 опосредованы нарушением активации нейронов Pomc, это расстройство можно лечить препаратом-агонистом MC4R, лицензированным для лечения синдромов генетического ожирения. Агонисты рецепторов окситоцина или генная терапия для восстановления экспрессии TRPC5 в определенных областях гипоталамуса являются потенциальными терапевтическими стратегиями для людей с послеродовой депрессией.