В недавнем обзоре, опубликованном в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy, исследователи изучили данные, полученные in vivo, о передаче сигнала в различных тканях, вызванной “экзеркинами”, группой молекул, высвобождаемых во время физической нагрузки. Они подчеркнули профилактический и терапевтический потенциал передачи сигналов эксерк. Они исследовали молекулярные механизмы секреции эксерк, сигнальные пути и их значение для профилактики и лечения заболеваний.
Содержание
Общие сведения
Отсутствие физической активности связано с различными хроническими заболеваниями, в то время как известно, что физическая активность помогает их предотвратить. Тренировки с физическими упражнениями, включающие структурированные повторяющиеся приступы активности, служат экономически эффективным вмешательством для улучшения здоровья и профилактики таких состояний, как рак, сердечно-сосудистые, метаболические и нейродегенеративные заболевания. Интенсивные физические нагрузки регулируют физиологические параметры для удовлетворения потребностей активных тканей, что приводит к долгосрочной тканевой адаптации, которая улучшает и защищает общее состояние здоровья. Несмотря на известные преимущества, молекулярные механизмы этой адаптации до конца не изучены.
Исследователи идентифицировали экзеркины, молекулы, вызываемые физической нагрузкой, которые опосредуют коммуникацию в тканях и стимулируют адаптацию. Понимание кинетики и динамики экзеркинов имеет решающее значение для оптимизации назначения физических упражнений для профилактики и лечения заболеваний и разработки лекарственных препаратов, имитирующих физические нагрузки. В настоящем обзоре исследователи изучили влияние физических упражнений на здоровье тканей в целом, сосредоточив внимание на клеточных механизмах и сигнальных путях экзеркинов и их клинической значимости.
Что такое экзеркины?
Экзеркины различаются по молекулярной структуре, включая пептиды, белки, метаболиты, липиды и нуклеиновые кислоты, и могут быть классифицированы по функции как гормоны, цитокины или хемокины. Пептиды и белки играют центральную роль в межклеточной коммуникации, и сотни из них, как установлено, мобилизуются при физической нагрузке, влияя на результаты для здоровья, такие как борьба с ожирением и антидиабетический эффект. Метаболиты, такие как лактат и сукцинат, также играют сигнальную роль, способствуя ремоделированию тканей и системному энергетическому балансу. Некодирующие рибонуклеиновые кислоты (РНК) регулируют экспрессию генов и способствуют адаптации к физической нагрузке в таких тканях, как мышцы и сердце, с потенциальным терапевтическим применением.
Молекулярная физиотерапия: механизм действия и клинические последствия сигнальных молекул, индуцируемых физической нагрузкой (экзеркинов). Воздействие экзеркинов на организм человека в широком смысле можно разделить на кинетику экзеркинов и динамику экзеркинов. Во время интенсивной физической нагрузки большое количество экзеркинов секретируется аутокринным, паракринным и/ или эндокринным образом. В случае эндокринной секреции эти экзеркины распределяются по всему организму человека, делая их доступными для различных тканей-мишеней. Интенсивность и продолжительность эффекта экзеркина определяется концентрацией экзеркина с течением времени (площадь под кривой, AUC), которая, в случае эндокринной секреции, может быть количественно определена как уровень экзеркина в плазме крови. Что касается аутокринной и паракринной секреции, микродиализ или другие методы выделения внеклеточных жидкостей позволяют точно определить количественную концентрацию экзеркина в тканях и определить кривые зависимости концентрации экзеркина от времени. Следует отметить, что экзеркины также могут подвергаться метаболизму и элиминации различными путями. После секреции экзеркины взаимодействуют с клетками-мишенями рецепторзависимым или рецепторнезависимым образом. Что касается рецепторзависимых взаимодействий, то воздействие на клетки-мишени зависит от точных характеристик рецептора-мишени и взаимодействия экзеркинрецептор. Внутренняя активность exerkine (агонизм и антагонизм), его сродством к мишени, а плотность рецепторов на клетках-мишенях диктовать «доза-реакция» для exerkine-exerkine рецепторов пар, которые определяют активность и эффективность в exerkine. Описаны рецепторно-независимые механизмы пассивной диффузии через клеточную мембрану, трансмембранные транспортеры и опосредованное внеклеточными везикулами (EV) поглощение экзеркинов. Как только экзеркины проникают во внутриклеточное пространство, они могут особым образом запускать передачу сигнала и последующие процессы адаптации. Эти молекулярные характеристики, а также межиндивидуальные различия в состоянии здоровья и привычках образа жизни (например, диета, физические упражнения, режим сна) определяют степень адаптации тканей. Перенос механистических знаний о кинетике и динамике экзеркинов в контексте заболевания имеет многообещающие клинические последствия, например, для профилактики заболеваний, целенаправленной терапии физической нагрузкой и разработки новых фармацевтических препаратов, основанных на физических нагрузках (т. Е. имитаторов физических упражнений). Создано с помощью BioRender.com
Экзеркины секретируются с помощью различных механизмов, включая белковый путь эндоплазматического ретикулума-Гольджи и массовое действие метаболитов. Внеклеточные пузырьки являются еще одним важным способом секреции, защищающим экзеркины от разрушения и обеспечивающим дистанционную связь с тканями. После секреции экзеркины могут передавать сигналы локально или системно, иногда преодолевая барьеры, такие как гематоэнцефалический барьер, и воздействовать на центральную нервную систему (ЦНС).
Передача сигналов, вызванная физической нагрузкой, и адаптация биологических тканей
Процесс опосредованной экзеркинами тканевой адаптации включает как рецепторзависимые, так и рецепторнезависимые механизмы передачи сигнала. Рецепторзависимые механизмы задействуют специфические клеточные рецепторы, такие как рецепторы, связанные с G-белком, рецепторы тирозинкиназы или цитокиновые рецепторы. С другой стороны, рецепторно-независимые механизмы включают взаимодействие с клетками-мишенями таким образом, что для этого не требуются специфические рецепторы.
Тканевая адаптация, опосредованная экзеркинами, широко изучалась в различных тканях, включая скелетные мышцы, сердечную мышцу и белую жировую ткань. Экзеркины способствуют адаптации к выносливости, оказывают антисаркопеническое действие и улучшают обмен веществ в скелетных мышцах. Сердечная мышца демонстрирует адаптацию в ответ на физическую нагрузку, включая гипертрофию миокарда и улучшение сердечной функции, опосредуемую апелином, нейрегулином 1 и метеориноподобными (METRNL) экзеркинами. В белой жировой ткани экзеркины, такие как ирисин и METRNL, вызывают потемнение жировой ткани, что приводит к улучшению обмена веществ и уменьшению осложнений, связанных с ожирением. Экзеркины, такие как β-аминоизомасляная кислота (L-БАЙБА) и ирисин, обладают потенциалом остеогенной адаптации, предлагая терапевтические возможности для возрастной потери костной массы, в то время как механическое напряжение запускает локальный липолиз, который способствует остеогенезу. Экзеркины влияют на функцию ЦНС через механизмы, включающие нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и ангиогенез, в то время как периферические нервы подвергаются тканевой адаптации под влиянием факторов, секретируемых мышцами, таких как нейрурин.
Исследования на животных выявляют тканевое воздействие рецепторов экзеркинов, связывая физические упражнения с тканеспецифическими результатами. Несмотря на перспективность результатов для терапии, лишь немногие исследования применимы к людям, чему препятствуют этические ограничения. Фармакологическая блокада и методы визуализации открывают возможности для исследований на людях, при этом потенциальные моноклональные антитела являются многообещающими.
Обзор рецепторов экзеркина, исследованных в исследованиях на людях. Из-за методологических и этических ограничений механических исследований физических нагрузок на людях, активацию рецепторов экзеркина сложнее исследовать у людей по сравнению с животными. Ткани-мишени для экзеркинов, которые были исследованы у людей, включают ткань сердечной мышцы и эпикардиальную жировую ткань (a), нейтрофилы, естественные клетки-киллеры и дендритные клетки (b), а также висцеральную жировую ткань (c). Рецептор интерлейкина-6 IL-6R, рецептор интерлейкина-8 IL-8R, естественные киллеры NK-клеток, дендритные клетки DC, рецептор интерлейкина-6 IL-6R, рецептор интерлейкина-8 IL-8R. Создано с помощью BioRender.com
ЛФК в профилактике и лечении заболеваний
Терапия физической нагрузкой обеспечивает профилактические и терапевтические преимущества при различных заболеваниях, воздействуя одновременно на несколько систем органов. Доклинические исследования подчеркивают роль экзеркинов при метаболических, сердечно-сосудистых, неврологических заболеваниях и раке опорно-двигательного аппарата. Поступательные данные подтверждают терапевтический потенциал экзеркинов при таких состояниях, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные расстройства. Клинические испытания, включая тестирование аналогов экзеркина, демонстрируют многообещающие результаты, но для более широкого внедрения необходимы дальнейшие исследования. Физические упражнения остаются комплексным вмешательством, при одновременном высвобождении многочисленных экзеркинов, способствующих их оздоровительному эффекту. Интеграция ЛФК в индивидуальные планы лечения обладает значительным потенциалом для улучшения результатов лечения пациентов и содействия здоровому старению.
Текущие ограничения и перспективы на будущее
Исследования часто фокусируются на упражнениях на выносливость, что потенциально искажает результаты. Хотя технологические достижения помогают выявлять новые экзеркины, исследования их воздействия на клетки-мишени и сигнальные пути отсутствуют. Преодоление этого разрыва могло бы послужить основой для персонализированных рекомендаций по физическим упражнениям для ведения заболеваний и проложить путь к стратегиям профилактики и лечения, основанным на физических упражнениях.
Заключение
В заключение в обзоре рассказывается о том, как сигнальные каскады экзеркинов способствуют адаптации тканей, потенциально предотвращая и леча хронические заболевания. В нем особое внимание уделяется рецепторам-мишеням экзеркинов как ключевым медиаторам и подчеркивается важность понимания пользы для здоровья, опосредуемой физическими упражнениями, с молекулярной точки зрения, что сокращает разрыв между фундаментальными исследованиями и клиническим применением.
