В недавнем исследовании, опубликованном в Nature, исследователи изучили переменные, способствующие географической неоднородности распространенности рассеянного склероза (РС), и влияние генетических факторов и факторов окружающей среды на развитие заболевания.

Общие сведения

Рассеянный склероз — неврологическое заболевание, наиболее частое в Северной Европе, при этом мало что известно о его наследственном риске. Заболевание поражает головной и спинной мозг, и распространенность зависит от этнической принадлежности и географического региона. Исследователи выдвигают гипотезу, что рассеянный склероз вызывают взаимодействия ген-ген и ген-окружающая среда, при этом внешние триггеры запускают цепную реакцию у генетически чувствительных людей.

Факторы окружающей среды и образа жизни вносят значительный вклад в риск заболевания, составляя примерно 30% от общего риска заболевания. Европейское генетическое происхождение может объяснить некоторые глобальные различия в распространенности рассеянного склероза среди смешанных групп.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи использовали обширный древний геномный набор данных, охватывающий период между мезолитом и бронзовым веком, со средневековыми, а также постсредневековыми геномами, чтобы рассчитать текущую европейскую родословную относительно популяций предков. Они исследовали, подвергались ли полиморфизмы, ассоциированные с повышенным риском рассеянного склероза, положительному отбору, и учитывали ли мишени отбора, специфичные для образа жизни.

В исследовании изучались факторы окружающей среды, которые могли привести к выбору вариантов риска, такие как воздействие патогенов и привычки человека вести образ жизни. Команда оценила происхождение по определенным локусам («местное происхождение») 410 000 белых британцев, зарегистрированных в Биобанке Соединенного Королевства (UKBB), используя эталонные панели из 318 образцов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) эпохи неолита и мезолита, включая степных скотоводов.

Команда рассчитала баллы аномалий, сравнив происхождение по однонуклеотидным полиморфизмам (SNP) с предками на уровне генома в UKBB. Сайт антигена лейкоцитов человека (HLA) в значительной степени связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз и ревматоидный артрит (РА), характеризующийся системным воспалением, которое преимущественно поражает суставы тела.

Коллекция содержит 1750 предполагаемых диплоидных древних геномов, секвенированных методом дробовика, 1509 из которых принадлежат Евразии, и в сочетании с текущими данными они создали почти полный разрез с 10 000-летней давности по настоящее время.

Исследователи исследовали, может ли происхождение предсказывать фенотипы, и создали новый сводный показатель, названный неравновесием родословной (LDA). Они исследовали ОНП, ассоциированные с рассеянным склерозом, которые показали статистически значимые доказательства отбора в одном или нескольких предках, используя ПОДСКАЗКИ (n = 32), и имели значимую связь признаков в масштабах всего генома. Команда сравнила результаты исследования рассеянного склероза с результатами исследования РА, системного воспалительного заболевания, известного своими характерными аномалиями суставов.

Они провели тщательный поиск литературы по плейотропным эффектам LD-обрезанных SNP, которые продемонстрировали статистически значимые доказательства отбора, чтобы понять факторы, лежащие в основе более высокого генетического риска в группах охотников-собирателей и последующего отбора отрицательного типа.

Результаты

Генетический риск рассеянного склероза возник у скотоводов из Понтийской степи, которые были завезены в Европу около 5000 лет назад в результате миграции, связанной с Ямной. Положительный отбор этих иммуногенетических вариаций, связанных с рассеянным склерозом, произошел в степной популяции, а затем и в Европе, скорее всего, из-за патогенных трудностей, совпавших с изменением питания, образа жизни и плотности населения. Область LCT / MCM6 на второй хромосоме, которая, как известно, контролирует персистенцию лактазы, и область HLA на шестой хромосоме выявили наиболее экстремальный состав предков.

Происхождение от степняков показало самый высокий коэффициент риска рассеянного склероза по всем HLA SNP для рассеянного склероза. Предки фермеров и аутгруппы часто были наиболее защищенными, что указывает на то, что гаплотип степного происхождения в этих местах увеличивает риск рассеянного склероза. У степных предков был самый высокий ARS для РС, за ними следовали предки кавказских охотников-собирателей (CHG), западных охотников-собирателей (WHG) и восточных охотников-собирателей (EHG); у предков фермеров и других групп был самый низкий ARS. В результате степные предки имеют самый высокий риск развития рассеянного склероза по родственным SNP.

Исследуемая популяция белых британцев, идентифицировавших себя как белых, была несколько отсталой в отношении рассеянного склероза (1949 случаев и 398 049 контрольных; распространенность 0,49%), хотя рассеянный склероз показал связь в регионе HLA с происхождением степняков и фермеров. Местное происхождение объясняет гораздо большую дисперсию, чем генотипы, в трех из четырех основных блоков LD в регионе HLA.

Команда обнаружила доказательства того, что риск заболевания был выборочно выше между 5000 и 2000 годами назад, со статистически значимыми сигналами отбора в путях WHG, EHG и CHG, но не в пути ANA.

Находка, несомненно, была связана с степным скотоводческим населением с примерно равным количеством предков с ЭГ и ХГН. Они выявили специфический наследственный профиль риска РА, при этом HLA-DRB1 * 04:01 является наиболее значимым генетическим фактором риска. Происхождение от WHG и EHG часто приводило к самому высокому риску ОНЧ, связанных с РА, внося наибольший вклад в общий риск. По всем путям большинство выбранных ОНЧ показали связь с защитой от конкретных патогенов и инфекционных заболеваний.

Заключение

В целом, результаты исследования показали, что периоды неолита и бронзового века существенно влияли на текущие иммунные реакции и вероятность развития рассеянного склероза в меняющихся условиях. Экстремальные изменения образа жизни привели к разнообразию генетической линии на протяжении 10 000 лет, способствуя самому высокому генетическому риску рассеянного склероза в настоящее время. Положительный отбор совпал с образом жизни скотоводов в Понтийско-Каспийской степи, и продолжающийся отбор в смешанных популяциях в Европе привел к этому наследию.

В исследовании рассматривался спор о градиенте заболеваемости рассеянным склерозом с севера на юг в Европе, утверждая, что коэволюция патогена и человека привела к высокому и разнообразному генетическому отбору генов иммунного ответа, зависящему от происхождения.