Общие сведения

Помимо менделевской наследственности, отцы используют альтернативные пути передачи информации между поколениями, включая сложный, динамичный и чувствительный к окружающей среде пул малых некодирующих РНК (sncRNAs) в зрелых сперматозоидах, которые влияют на эмбриональное развитие и фенотипы взрослых. Выработка сперматозоидов включает в себя сперматогенез и созревание придатков яичек, которые являются потенциальными окнами восприимчивости к окружающей среде. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизмы, лежащие в основе эпигенетических изменений в сперме, вызванных питанием, и их долгосрочные последствия для здоровья потомства.

Чувствительность придатков яичек к диете

Чтобы изучить, как придатки яичек реагируют на воздействие окружающей среды, и определить вклад придатков яичек и сперматогенной информации в влияние отцовской линии на переход от поколения к поколению, команда провела эксперимент на 6-недельных мышах-самцах. Этих мышей кормили либо HFD, либо диетой с низким содержанием жиров (LFD) в течение 2 недель. После этого диетического испытания некоторые из обработанных самцов были скрещены непосредственно с не подвергнутыми зачатию самками для получения поколения F1 (группа раннего рациона с высоким содержанием жиров (eHFD)). Другим сначала разрешали спариваться, чтобы очистить придаток яичка, а затем возвращались к обычному питанию в течение 4 недель, прежде чем снова спариваться (группа стандартной диеты с высоким содержанием жиров (sHFD)).

Влияние на сперматогенез и репродуктивную пригодность

Питание HFD не повлияло на сперматогенез или репродуктивную пригодность мужчин. Это было подтверждено гистологией яичек, диаметром семенных канальцев, подвижностью сперматозоидов, а также показателями успешного оплодотворения и предимплантационного развития. Как объемный, так и одноклеточный транскриптомный анализ круглых сперматид и яичек показал нормальный сперматогенез и минимальное влияние HFD.

Влияние HFD на массу тела и толерантность к глюкозе

Двухнедельное воздействие HFD привело к небольшому, но значительному увеличению массы тела и ожирению, а также снижению толерантности организма к глюкозе у подвергшихся воздействию мышей. Эти фенотипы изменились на противоположные после 4 недель регулярного питания. Примечательно, что двухнедельная терапия HFD не повлияла на массу тела или состав потомства, но привела к развитию непереносимости глюкозы примерно у 30% потомства мужского пола. Эта непереносимость глюкозы была одинаковой в разных когортах и оставалась стабильной с течением времени. У потомства из групп sHFD не было изменений в массе тела, составе тела или толерантности к глюкозе.

Транскрипционные сигнатуры у потомства

Различия в толерантности к глюкозе между потомками с толерантностью к HFD (HFDt) и HFD-непереносимостью (HFDi) были связаны с уникальными транскрипционными сигнатурами в метаболически значимых тканях. Около 30% генов, дифференциально экспрессирующихся у мышей с HFDi, также были связаны с детским ожирением у людей. Эти гены объединены в пути, связанные с функцией митохондрий и воспалением.

Индекс массы тела отца (ИМТ) и здоровье потомства

Ожирение родителей является значительным фактором риска раннего развития ожирения у детей. Анализ данных исследования Lifestyle Intervention for Everyone (ПОЖИЗНЕННОЕ) для детей показал, что ИМТ отца независимо коррелирует с ИМТ потомства, при этом ИМТ отца вносит дополнительный вклад в изменение ИМТ потомства на 6,5%. Избыточный вес отца удваивал риск ожирения у потомства, особенно когда матери были худощавыми. Этот эффект усугублялся ожирением отца и был связан с резистентностью к инсулину. Эти результаты подчеркивают важность массы тела отца до зачатия для метаболического здоровья потомства.

Роль мт-тРНК

sncRNAs сперматозоидов являются потенциальными медиаторами эпигенетических эффектов отца. Мы профилировали sncRNAs из круглых сперматид и хвостатых сперматозоидов мышей, подвергнутых HFD. Анализ показал, что около 25% пула sncRNA в сперматозоидах чувствительны к HFD-инфекции, при этом наблюдается значительное усиление регуляции мт-тРНК и их фрагментов. Эти данные свидетельствуют о том, что митохондриальный перенос Малых рибонуклеиновых кислот (мт-ТСРНК) и митохондриально-рибосомальный перенос рибонуклеиновых кислот (мт-рРНК) преимущественно активируются в ответ на HFD.

Исследования мт-ТСРНК на людях

В исследовании с участием молодых финских добровольцев было обнаружено, что mt-TSRNA положительно связаны с ИМТ. Хотя результаты получены от небольшой группы, они предполагают, что mt-sncRNAs играют важную роль в реагировании на метаболические проблемы у мышей и людей.

Активная транскрипция мт-тРНК в сперматозоидах

Зрелые сперматозоиды могут активно транскрибировать мт-тРНК, и эти транскрипты были активированы после кормления HFD. Анализ наборов данных sncRNA-seq показал, что мт-ТСРНК в основном присутствуют в сперматозоидах, поддерживая их роль в качестве динамических молекулярных сигналов, реагирующих на изменения окружающей среды.

Эпигенетическое наследование мт-тРНК

Используя гибридные эмбрионы и генетический трекинг, мы продемонстрировали передачу MTRNA от отца в яйцеклетки при оплодотворении. Эмбрионы мужского пола, полученные от мужчин, вскармливаемых HFD, показали значительную сверхэкспрессию мт-тРНК, что указывает на прямую связь между диетой отца и ранними изменениями транскрипции эмбриона.

Митохондриальная дисфункция имитирует эффекты HFD

Сравнительная тканевая транскриптомика показала последовательное снижение регуляции генов, участвующих в митохондриальном метаболизме, у мышей, получавших диету. Это было связано с усилением регуляции механизма транскрипции мтДНК в хвостатых сперматозоидах, что предполагает компенсаторную реакцию на вызванную диетой митохондриальную дисфункцию. Эти выводы были подтверждены данными Международного консорциума по фенотипированию мышей, которые показали влияние отца на ожирение потомства и непереносимость глюкозы.

Выводы

Подводя итог, исследование демонстрирует, что острое кормление HFD или генетическая индукция митохондриальной дисфункции у мышей-самцов приводит к нарушению гомеостаза глюкозы у их потомства мужского пола. Это связано с накоплением мт-тРНК в зрелых сперматозоидах, которые переносятся в яйцеклетку при оплодотворении, что приводит к изменению транскрипции генов у ранних эмбрионов. Этот обратимый механизм предполагает, что метаболическое здоровье отца может влиять на потомство через митохондриальные сигналы. Хотя другие SNCRNA также могут играть определенную роль, мт-тРНК являются многообещающими кандидатами для мониторинга образа жизни до зачатия с целью предотвращения метаболических нарушений.