Химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клетки за последние годы изменили методы лечения рака крови. И появились положительные признаки того, что «живые лекарства» можно использовать против других заболеваний, таких как аутоиммунные расстройства.

Теперь лабораторные исследования, проведенные Мемориальным онкологическим центром Слоан Кеттеринг (MSK) и лабораторией Колд-Спринг-Харбор, показывают, что эти сконструированные иммунные клетки также перспективны для лечения некоторых заболеваний, связанных со старением, в частности, тех, которые вызваны накоплением стареющих клеток (клеток, которые перестают делиться из-за возраста или повреждений).

Инфузия CAR-Т-клеток, предназначенная для воздействия на стареющие клетки, не только смогла улучшить метаболическую функцию у пожилых мышей и мышей, преждевременно состарившихся из-за диеты с высоким содержанием жиров, но и однократная доза, введенная молодым здоровым мышам, также помогла предотвратить снижение метаболизма в дальнейшей жизни, согласно выводам исследовательской группы, опубликованным в Nature Aging.

Когда вы слышите «CAR-Т-клеточная терапия», вы думаете «рак» -; и имеет смысл, что впервые она была применена в таком месте, как MSK. Но что мы узнаем, так это то, что этот подход к созданию иммунных клеток для нацеливания на заболевание имеет гораздо более широкие возможности «.

Скотт Лоу, доктор философии, старший автор исследования, руководитель программы биологии и генетики рака в Институте Слоана Кеттеринга при MSK

Лечение CAR T улучшает метаболическую функцию у мышей

В ходе исследования молодых мышей в течение двух месяцев кормили диетой с высоким содержанием жиров, что привело к ожирению и вызвало метаболический стресс. После введения экспериментальных CAR-Т-клеток у мышей снизилась масса тела, улучшился уровень глюкозы в крови натощак и улучшилась толерантность к глюкозе и инсулину, несмотря на продолжение диеты с высоким содержанием жиров. У них также было меньше стареющих клеток в поджелудочной железе, печени и жировых тканях, чем у мышей контрольной группы. Аналогичные результаты были получены у пожилых мышей, у которых метаболическая функция снизилась из-за естественного старения.

Более старым мышам, получавшим лечение, даже потребовалось больше времени, чтобы истощиться при физических нагрузках. И, по-видимому, этот подход не вызвал каких-либо существенных побочных эффектов.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, может ли этот подход продлить продолжительность жизни мышей в дополнение к улучшению их «продолжительности жизни», то есть того, как долго они остаются здоровыми и свободными от болезней, отмечают ученые.

«Мы продолжаем узнавать что-то новое о старении на биологическом уровне», — говорит доктор Лоу. «Это займет время, но мы заинтересованы в сотрудничестве с отраслевыми партнерами, чтобы перенести результаты лабораторных исследований в клинические испытания».

Доктор Лоу говорит, что существует ряд заболеваний, связанных со старением и хроническим воспалением, которым потенциально можно помочь, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), остеоартрит, метаболический синдром и даже некоторые нейродегенеративные заболевания.

Наряду с лабораторией доктора Лоу иммунолог Мишель Саделен, доктор медицинских наук, PhD, и сотрудники его лаборатории были ключевыми участниками исследования. Доктор Саделен является пионером в разработке CAR-Т-клеточной терапии, за которую он недавно был удостоен премии за прорыв в области наук о жизни в 2024 году.

Исследование проводилось совместно Инес Фернандес-Маэстре, аспиранткой лаборатории MSK врача-ученого Росса Левина, MD, и Кориной Амор Вегас, MD, PhD, бывшей аспиранткой лаборатории Лоу, которая сейчас возглавляет свою собственную лабораторию в Колд-Спринг-Харбор и является автором статьи.

Нацеливание на стареющие клетки с помощью CAR T

Изображение под микроскопом печени старой мыши с признаками хронического воспаления (скопления темно-фиолетовых клеток).

Стареющие клетки — это поврежденные клетки, которые перешли в защитный режим отключения, когда они перестают делиться и активно посылают сигналы «помоги мне» иммунной системе. Это может иметь некоторые краткосрочные преимущества в таких ситуациях, как заживление ран и предотвращение быстрого деления клеток, которое происходит при раке, но это также может привести к хроническому воспалению, поскольку стареющие клетки накапливаются с возрастом людей.

В 2020 году исследователи из MSK идентифицировали молекулу на поверхности стареющих клеток, которая в значительной степени отсутствовала в клетках других типов. Это позволило им создать CAR-Т-клетки, которые могли распознавать и атаковать эту специфическую молекулу, называемую рецептором активатора плазминогена урокиназы (uPAR). Команда успешно протестировала подход на нескольких различных мышиных моделях заболеваний, связанных со старением, включая рак и фиброз печени, согласно результатам, которые они опубликовали в Nature.

Новое исследование продолжает демонстрировать, что сенолитическая (нацеленная на старение) клеточная терапия может улучшить симптомы, связанные со старением.

Нацеленные на uPAR CAR-Т-клетки представляют собой альтернативу более традиционным низкомолекулярным препаратам, которые в настоящее время исследуются для удаления стареющих клеток, отмечает доктор Лоу, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.

«Одна из проблем, связанных с современными низкомолекулярными препаратами, заключается в том, что многие из них не имеют хорошо изученного механизма действия, связанного со старением. И многие из них являются переработанными противораковыми препаратами со значительной токсичностью.»

Такие препараты также необходимо вводить повторно.

«Однако Т-клетки обладают способностью развивать память и сохраняться в вашем организме действительно длительное время, что сильно отличается от химического препарата», — отмечает доктор Амор Вегас, который также был соавтором предыдущего исследования. «С CAR-Т-клетками у вас есть потенциал получить одно лечение, и все. При хронических патологиях это огромное преимущество. Подумайте о пациентах, которым требуется лечение несколько раз в день, а не о том, что вы получаете инфузию, и тогда вам можно продолжать несколько лет «.

Более того, с помощью клеточной терапии можно разработать защитные средства для смягчения побочных эффектов, а также одновременно воздействовать на несколько молекул на поверхности клеток, снижая вероятность их поражения здоровых клеток.

Другие проблемы, чем использование CAR-Т-клеток против рака

В ходе этих экспериментов исследовательская группа смогла показать: uPAR-позитивных клеток с возрастом становится больше, и они вносят значительный вклад в нарушение функций тканей, связанное со старением; нацеленные на uPAR CAR-Т-клетки могут эффективно уничтожать стареющие клетки без серьезных побочных эффектов у мышей; и что введение лечения улучшает обмен веществ как при нормальном старении, так и при метаболических заболеваниях, связанных с питанием.

Мыши обычно живут около двух лет, и исследования показали, что CAR-Т-клетки, нацеленные на uPAR, сохранялись и увеличивались у мышей более 15 месяцев по мере того, как они переходили из молодого возраста в пожилой.

«В некотором смысле использование CAR-Т-клеток для лечения возрастных заболеваний представляет собой проблемы, отличные от использования этих методов лечения рака», — говорит доктор Лоу. «Если только несколько раковых клеток выживают после лечения, они могут продолжать делиться, что приведет к рецидиву опухоли. Поскольку стареющие клетки не делятся, удаление большинства из них, но не всех, все равно должно принести существенную пользу для здоровья».

Тем не менее, существует высокая планка безопасности для разработки методов лечения заболеваний, которые менее смертельны, чем рак.

«Мы продолжаем разрабатывать новые стратегии, позволяющие сделать клеточную терапию менее токсичной и менее дорогостоящей», — говорит доктор Саделейн. «Эти усилия, несомненно, расширят список заболеваний, которые можно лечить с помощью CAR-Т-клеточной терапии в ближайшие годы».